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　　2024年3月，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）正式批準(zhǔn)了sotatercept-csrk（美國(guó)商品名：Winrevair，提供45mg和60mg兩種規(guī)格的注射劑）用于治療成人肺動(dòng)脈高壓（PAH）。這一批準(zhǔn)是基于其在提高患者運(yùn)動(dòng)能力、改善世界衛(wèi)生組織（WHO）功能分級(jí)（FC），以及降低臨床惡化事件風(fēng)險(xiǎn)方面的顯著效果。

　　Winrevair是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)針對(duì)PAH的激活素信號(hào)抑制劑療法，它代表了一類新型的治療手段。通過(guò)調(diào)節(jié)促增殖信號(hào)和抗增殖信號(hào)之間的平衡，Winrevair能夠針對(duì)PAH潛在的血管細(xì)胞增殖進(jìn)行有效管理。

　　肺動(dòng)脈高壓是一種罕見(jiàn)且進(jìn)行性的疾病，其特征是肺部血管變厚和狹窄，對(duì)心臟造成巨大壓力。在關(guān)鍵的3期STELLAR試驗(yàn)中，與單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)PAH治療相比，將Winrevair與標(biāo)準(zhǔn)治療相結(jié)合顯示出了明顯的臨床優(yōu)勢(shì)。

　　在這項(xiàng)研究中，Winrevair（n=163）與安慰劑（n=160）進(jìn)行了對(duì)照試驗(yàn)，兩者均作為成人PAH患者（WHO FC II或III組）標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療的輔助手段。結(jié)果表明，在第24周時(shí)，與僅接受背景治療的患者相比，那些接受了Winrevair治療的患者在六分鐘步行測(cè)試中能夠走得更遠(yuǎn)，平均增加了41米（95%置信區(qū)間：28-54；p<0.001；經(jīng)安慰劑調(diào)整）。此外，Winrevair還顯著改善了多個(gè)重要的次要結(jié)局指標(biāo)，包括與單獨(dú)使用背景治療相比，全因死亡或PAH臨床惡化事件的風(fēng)險(xiǎn)降低了84%（事件數(shù)：9 vs 42；風(fēng)險(xiǎn)比=0.16；95%置信區(qū)間：0.08-0.35；p<0.001）。

　　在使用Winrevair時(shí)，需要在前5次注射前監(jiān)測(cè)患者的血紅蛋白和血小板水平。如果這些數(shù)值不穩(wěn)定，則需要延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間，并在此后定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)以確定是否需要調(diào)整劑量。Winrevair可能會(huì)增加血紅蛋白水平并可能導(dǎo)致紅細(xì)胞增多，這在嚴(yán)重情況下可能會(huì)增加血栓栓塞事件或高粘滯綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。此外，Winrevair還可能降低血小板計(jì)數(shù)并導(dǎo)致嚴(yán)重的血小板減少癥，這可能會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)；特別是在同時(shí)接受前列環(huán)素輸注的患者中，血小板減少癥的發(fā)生率更高。如果患者的血小板計(jì)數(shù)低于50,000/mm³，則不應(yīng)開(kāi)始Winrevair治療。

　　Winrevair通過(guò)皮下注射給藥，每三周一次。在STELLAR試驗(yàn)中，主要療效終點(diǎn)是第24周時(shí)相對(duì)于基線的六分鐘步行距離（6MWD）的變化。在Winrevair治療組中，經(jīng)安慰劑調(diào)整后的中位6MWD增加了41米（95%置信區(qū)間：28-54；p<0.001，Hodges-Lehmann估計(jì)）。此外，與安慰劑組相比，添加Winrevair治療的患者在多個(gè)次要終點(diǎn)上也表現(xiàn)出了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善：

　　· 在第24周時(shí)，Winrevair治療使29%的患者FC較基線有所改善，而安慰劑組這一比例為14%（p<0.001）。

　　· 與安慰劑相比，Winrevair治療使死亡或PAH臨床惡化事件的發(fā)生率降低了84%（中位暴露持續(xù)時(shí)間33.6周；事件數(shù)量：9/163 vs 42/160；風(fēng)險(xiǎn)比=0.16；95%置信區(qū)間：0.08-0.35；p<0.001）。

　　· Winrevair治療還使肺血管阻力（PVR）和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平較基線有所改善。與安慰劑相比，Winrevair治療使PVR中位治療差異為-235達(dá)因*秒/cm^5（95%置信區(qū)間：-288至-181；p<0.001），NT-proBNP的中位治療差異為-442 pg/mL（95%置信區(qū)間：-574至-310；p<0.001）。

　　Winrevair可能會(huì)增加血紅蛋白水平，并可能導(dǎo)致紅細(xì)胞增多。嚴(yán)重的紅細(xì)胞增多癥可能會(huì)增加血栓栓塞事件或高粘滯綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在前5次給藥前，每次都需要監(jiān)測(cè)血紅蛋白水平，如果數(shù)值不穩(wěn)定，則需要延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間。此后，也需要定期監(jiān)測(cè)，以確定是否需要調(diào)整劑量。

　　同時(shí)，Winrevair可能會(huì)降低血小板計(jì)數(shù)，并導(dǎo)致嚴(yán)重的血小板減少癥，這可能會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。特別是在同時(shí)接受前列環(huán)素輸注的患者中，血小板減少癥的發(fā)生率更高。如果血小板計(jì)數(shù)低于50,000/mm³，則不應(yīng)開(kāi)始治療。同樣地，在前5次給藥前，每次都需要監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，如果數(shù)值不穩(wěn)定，則需要延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間。此后也需要定期監(jiān)測(cè)，以確定是否需要調(diào)整劑量。

　　在臨床研究中，服用Winrevair的患者和服用安慰劑的患者分別有4%和1%報(bào)告出現(xiàn)嚴(yán)重出血（例如胃腸道出血、顱內(nèi)出血）。接受前列環(huán)素背景治療和/或抗血栓藥物或血小板計(jì)數(shù)較低的患者更容易出現(xiàn)嚴(yán)重出血。因此，應(yīng)告知患者有關(guān)失血的體征和癥狀。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重出血，應(yīng)停止使用Winrevair。

　　對(duì)于孕婦來(lái)說(shuō)，服用Winrevair可能會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。因此，應(yīng)告知孕婦對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。建議有生育潛力的女性在Winrevair治療期間以及最終劑量后至少4個(gè)月內(nèi)使用有效的避孕方法。同時(shí)建議在開(kāi)始Winrevair治療之前對(duì)有生育潛力的女性進(jìn)行妊娠測(cè)試。

　　根據(jù)動(dòng)物研究結(jié)果，Winrevair可能會(huì)損害女性和男性的生育能力。因此，應(yīng)就Winrevair對(duì)生育力的潛在影響向患者提供建議。

　　在3期臨床試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（Winrevair組發(fā)生率≥10%，且比安慰劑組至少多5%）包括頭痛（24.5% vs 17.5%）、鼻衄（22.1% vs 1.9%）、皮疹（20.2%）、毛細(xì)血管擴(kuò)張（16.6% vs 4.4%）、腹瀉（15.3% vs 10.0%）、頭暈（14.7% vs 6.2%）和紅斑（13.5% vs 3.1%）。

　　由于母乳喂養(yǎng)的嬰兒可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此建議患者在Winrevair治療期間以及最終劑量后4個(gè)月內(nèi)不進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。

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