索拉非尼耐藥后，四款靶向藥物誰能稱霸肝癌二線治療？
靶向治療在肝癌系統治療中一直占據著重要的地位。目前，肝癌一線治療獲批藥物有索拉非尼和侖伐替尼兩種，但是，靶向治療不可忽視的一個問題就是會產生耐藥，這時候就需要用到二線藥物，目前二線靶向藥物就包括獲批的瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗，以及未獲批但已入選CSCO指南的阿帕替尼，那么在索拉非尼耐藥后，究竟哪款藥物療效更好呢？
1：瑞戈非尼——CSCO指南中肝癌二線治療的I級推薦（IA類證據）
索拉非尼序貫瑞戈非尼OS長達26個月
RESORCE III期臨床試驗證明了瑞戈非尼對先前接受過索拉非尼治療的肝細胞癌（HCC）患者的療效。
結果顯示，瑞戈非尼將中位OS改善至10.7個月，而安慰劑組為7.9個月，死亡風險減少了38％（HR：0.62）。索拉非尼序貫瑞戈非尼的全程OS長達26個月。
索拉非尼序貫瑞戈非尼中位OS高達28個月
西班牙一項研究：索拉非尼治療后有72例患者出現影像學進展，其中29例患者接受了瑞戈非尼二線治療。從開始使用瑞戈非尼算起，瑞戈非尼的中位生存期為12個月，瑞戈非尼治療的中位持續時間為8個月。研究發現，患者從開始索拉非尼序貫瑞戈非尼的OS為28個月，而繼續接受索拉非尼則為8個月。
日本一項真實世界研究，整體人群（44例）中瑞戈非尼治療的中位疾病進展時間TTP為6.9個月，中位無進展生存期PFS為6.9個月， 瑞戈非尼治療持續時間DoR為5.7個月。索拉非尼序貫瑞戈非尼治療的中位OS為17.3個月，40例直接從索拉非尼治療轉為瑞戈非尼治療，索拉非尼序貫瑞戈非尼的3年生存率為58.4%。
2：阿帕替尼——I級推薦（1A類證據）納入2020 CSCO原發性肝癌診療指南
2020年ASCO公布了阿帕替尼片二線治療晚期肝細胞癌患者的隨機雙盲、平行對照、多中心Ⅲ期臨床研究的結果，阿帕替尼組和安慰劑組的 mOS 分別為8.7個月（95%CI 7.5~9.8）和6.8個月（95%CI 5.7~9.1），與安慰劑相比，阿帕替尼組顯著延長mOS（HR=0.785，P=0.0476）；mPFS 分別為 4.5 個月和 1.9個月。與安慰劑相比，阿帕替尼顯著延長mPFS（HR=0.471，P<0.0001）。阿帕替尼組 ORR 和 DCR 均顯著高于安慰劑組（P<0.0001）。
針對索拉非尼耐藥患者，阿帕替尼顯著提高長期生存
該研究共入組92例索拉非尼耐藥的患者，所有患者均為HBV相關性肝癌。58例患者接受了阿帕替尼治療，34例患者接受了支持性治療。
研究結果顯示，與支持治療相比，對索拉非尼耐藥的晚期HCC患者，阿帕替尼治療與更長的生存期相關(中位OS: 7.0 vs 4.0個月，p<0.001)。
肝臟腫瘤負荷<50%的患者的中位OS為16.0個月，而肝臟腫瘤負荷≥50%的患者的中位OS為5.0個月(p<0.001)。肝外擴散患者的中位OS為15.0個月，無肝外擴散患者的中位OS為5.0個月(p<0.001)。
阿帕替尼治療可作為晚期索拉非尼耐藥HCC患者的二線治療，特別是對肝臟腫瘤負荷較低且肝外擴散的患者。
3：雷莫蘆單抗，只適用于AFP≥400ng/ml患者
作為II級專家推薦（1A類證據），雷莫蘆單抗只適用于基線AFP≥400ng/ml的肝癌患者的二線治療。
先前的REACH研究中，一線治療用過索拉非尼的晚期肝細胞癌患者，使用雷莫蘆單抗與安慰劑相比，未能改善意向性治療人群的總生存期，但在基線AFP≥400 ng/ml的患者亞組中，總生存期獲得了顯著改善。REACH-2研究納入AFP≥400 ng/ml且既往僅接受過一線索拉非尼治療的晚期肝細胞癌患者，共292例患者隨機分組，雷莫蘆單抗組197例，安慰劑組95例。研究結果顯示，中位隨訪7.6個月時，雷莫蘆單抗組的中位總生存期顯著長于安慰劑組，分別為8.5個月 vs 7.3個月（HR= 0.710，P=0.0199）。
將REACH和REACH-2研究中AFP≥400 ng/ml的患者數據進行匯總分析，共包含542例患者，·雷莫蘆單抗組316例，安慰劑組226例。結果顯示雷莫蘆單抗組的中位總生存期較安慰劑組顯著延長（8.1個月vs 5.0個月，HR=0.694，P=0.0002）。
在一線接受過索拉非尼治療且AFP≥400 ng/ml的晚期肝細胞癌患者中，雷莫蘆單抗較安慰劑顯著延長總生存期1.2個月。
4：卡博替尼
在更新的2020版原發性肝癌診療指南中，卡博替尼由原來的Ⅱ級專家推薦（1B 類證據），替換為（1A 類證據）。
在之前只接受索拉非尼治療的患者中，331名隨機分配至卡博替尼組，164名分配至安慰劑組；136例接受索拉非尼治療<3個月，141例3至<6個月，217例>6個月。
研究結果表明，與安慰劑相比，卡博替尼在之前只接受索拉非尼治療的人群中改善了0S(中位11.3vs7.2個月;HR=0.70)。而且，對OS的改善與先前接受索拉非尼治療的時間有關:
<3個月:mOS分別為8.9vs6.9個月(HR=0.7295%)
3~<6個月:mOS分別為11.5vs6.5個月(HR=0.65)
≥6個月:mOS分別為12.3vs9.2個月(HR=0.82)
間接比較結果顯示：索拉非尼耐藥后接受卡博替尼治療的總生存數據最好，瑞戈非尼位列第二。
目前國內有北京賽林泰醫藥、正大天晴等公司申請了卡博替尼臨床試驗，正大天晴已經完成了卡博替尼生物等效性實驗。
據海得康醫學顧問了解到，卡博替尼在國內還未上市，由孟加拉碧康制藥生產的CABOZANIX是卡博替尼在全球的首仿藥，由于不需要昂貴的研發費用，因此，CABOZANIX價格親民。卡博替尼需要在醫生指導下服用。海灣制藥生產的卡博替尼仿制藥Cabozanib也已上市，在臨床上可相互替代使用。
說到孟加拉的仿制藥，許多人不免又有疑問了，網上那么多代購，價格貴賤不一，到底哪個是真的，哪個是假的，我怎么才能不被騙，買到真藥，有效果的藥呢？關于這個問題，其實最可靠的還是直接到孟加拉就醫購買，但是大多數人沒有出過國，也沒有這個時間精力，那么退而求其次，還可以通過正規的海外就醫公司（如：海得康）協助，聯系印度醫院、醫生、藥房，開具處方后購買，藥品通過郵政EMS直郵到患者手中，有資質、有擔保，是目前比較靠譜的方法。
“海得康”發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，請咨詢海得康醫學顧問：400-001-9769，海得康官網微信：15600654560。
【友情提示：本文僅作為參考意見，具體處理辦法還是要醫生根據患者實際情況綜合評估后進行處理。用藥期間隨時與醫生保持聯系，隨時溝通用藥情況。】
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