維莫德吉

　　商品名：Erivedge

　　藥品名：Vismodegib

　　規　格：150mg

　　適應癥：基底細胞癌

　　1適應證和用途

　　ODOMZO(sonidegib)是適用為有局部晚期基底細胞癌(BCC)手術或放療后已復發，或不是對手術或放療被選者成年患者的治療。

　　2劑量和給藥方法

　　2.1 推薦給藥

　　ODOMZO的推薦劑量是200mg空腹胃口服每天1次，至少進餐前1小時或餐后2小時，給予直至疾病進展或不能接受的毒性[見臨床藥理學(11.3)]。

　　ODOMZO開始前證實生殖潛能女性的妊娠狀態。在所有患者ODOMZO開始前得到血清肌酸激酶(CK)水平和腎功能測試[見劑量和給藥方法(2.2)和警告和注意事項(5.2)]。

　　如缺失一劑ODOMZO，用下一次時間表劑量恢復給藥。

　　2.2 劑量修飾

　　對以下中斷ODOMZO

　　嚴重或不能耐受肌肉骨骼不良反應。

　　血清CK升高正常上限(ULN) 2.5和10倍間的首次發生。

　　復發性血清CK升高ULN 2.5和5倍間。對臨床體征和癥狀的解決恢復ODOMZO在200mg每天。

　　對以下永久終止ODOMZO

　　血清CK升高大于ULN 2.5倍于惡化的腎功能。

　　血清CK升高大于ULN 10倍。

　　復發性血清CK升高大于ULN 5倍。

　　復發性嚴重或不能耐受肌肉骨骼不良反應。

　　3劑型和規格

　　200mg不透明粉紅色膠囊有黑墨汁的‘SONIDEGIB 200MG’印在體部和‘NVR’印在帽上。

　　4禁忌證

　　無

　　5警告和注意事項

　　5.1 胚胎-胎兒毒性

　　當ODOMZO給予妊娠婦女可能致胚胎-胎兒死亡或嚴重出生缺陷。在動物生殖研究中，在母體暴露低于推薦人劑量200mg時，sonidegib是胚胎毒性，胎兒毒性，和致畸胎性。忠告妊娠婦女對胎兒潛在風險[見特殊人群中使用(8.1)]。

　　生殖潛能女性

　　ODOMZO開始治療前證實生殖潛能女性的妊娠狀態。忠告女性用ODOMZO治療期間和末次劑量后共至少20個月使用有效避孕[見特殊人群中使用(8.3)]。

　　男性

　　忠告有女性伴侶男性患者使用避孕套，即使經過輸精管結扎術，用ODOMZO治療期間和末次劑量后共至少8個月避免在妊娠女性或生殖潛能女性中潛在的藥物暴露[見特殊人群中使用(8.3)]。

　　獻血

　　忠告患者當服用ODOMZO和末次ODOMZO劑量后共至少20個月不要獻血或血液制品因為他們的血或血液制品可能被給予有生殖潛能女性。

　　5.2 肌肉骨骼不良反應

　　用ODOMZO和其他藥物抑制刺猬信號通路肌肉骨骼不良反應，可能發生伴血清肌酸激酶(CK)升高。

　　在12項臨床研究涉及571例各種晚期癌癥患者用ODOMZO在劑量范圍從100mg至3000mg治療的合并安全性分析中，在1例用ODOMZO 800mg治療患者(0.2%)發生橫紋肌溶解癥(被定義為血清CK增加超出基線值10倍有一個同時血清肌酐基線以上值增加1.5-倍或更大)。

　　在研究1中，每天用Odomzo 200mg治療患者68%(54/79)發生肌肉骨骼不良反應，有9%(7/79)報道為3級或4。肌肉骨骼不良反應報道為一種不良事件的最頻表現為肌肉痙攣(54%)，肌肉骨骼痛(32%)，和肌肉痛(19%)。61%(48/79)患者發生血清CK實驗室值增加，有8%(6/79)患者血清CK升高3或4級。血清CK升高前通常有肌肉骨骼痛和肌肉痛。在2級或更高CK升高患者中，中位發作時間是12.9周(范圍：2至39周)和中位解決(至≤1級)時間為12天(95% CI：8至14天)。對肌肉骨骼不良反應患者，8%患者ODOMZO被暫時中斷或8%患者永久終止。肌肉骨骼不良反應需要醫學干預(補充鎂，肌肉松弛劑，和鎮痛藥或麻醉藥)的發生率為29%，包括四例患者(5%)接受靜脈水化或住院。

　　ODOMZO開始前，治療期間定期地，和當臨床上指示時(如，如報告肌肉癥狀)得到基線血清CK和肌酐水平。在有肌肉骨骼不良反應與并發血清CK升高大于ULN 2.5倍患者至少每周得到血清肌酐和CK水平直至臨床體征和癥狀的解決。對肌肉骨骼不良反應或血清CK升高依賴于癥狀嚴重程度，需要暫時劑量中斷或終止[見劑量和給藥方法(2.2)]。忠告開始用ODOMZO治療患者肌肉-相關不良反應的風險。忠告患者及時報告任何治療期間發生新的或終止ODOMZO后持續不能解釋的肌痛，觸痛或軟弱。

　　6 不良反應

　　在說明書其他節更詳細討論以下嚴重不良反應：

　　肌肉骨骼不良反應[見警告和注意事項(5.2)].

　　6.1 臨床試驗經驗

　　因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥臨床試驗發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。

　　在研究1中，一項隨機化，雙盲，多隊列試驗評價ODOMZO的安全性，其中229例患者接受ODOMZO在或200mg(n=79)或800mg(n=150)每天。用ODOMZO 800mg治療患者當與200mg比較時頻繁常見不良反應包括肌肉痙攣，脫發，味覺障礙，疲乏，惡心，體重減輕，食欲減退，肌肉痛，疼痛，和嘔吐更多。

　　下面描述數據反映被納入在研究1中在79例患者有局部晚期BCC(laBCC; n=66)或轉移BCC(mBCC; n=13)對ODOMZO 200mg每天暴露。患者被隨訪共至少18個月除非早期終止。用ODOMZO中位治療時間是11.0個月(范圍 1.3至33.5個月)。研究人群特征是：中位年齡67 歲(范圍25至92；59%是≥65歲)，61% 男性，和90%白種人。為BCC的治療患者大多數有以前手術(75%)，放療(24%)，全身化療(4%)，或局部或光動力療法(18%)。沒有患者以前曾暴露于一種刺猬信號通路抑制劑。

　　對不良反應在34%患者ODOMZO被永久地終止或對20%患者不良反應或暫時中斷。報告不良反應在至少兩例患者導致終止藥物為：肌肉痙攣和味覺障礙(各5%)，乏力，脂肪酶升高，和惡心(各4%)，疲乏，食欲減退，脫發，和體重減輕(各3%)。18%患者發生嚴重不良反應。

　　最常見不良反應發生在≥10%用Odomzo 200mg治療患者為肌肉痙攣，脫發，味覺障礙，疲乏，惡心，肌肉骨骼痛，腹瀉，體重減輕，食欲減退，肌肉痛，腹痛，頭痛，疼痛，嘔吐，和瘙癢.

　　閉經在2/14例絕經前婦女用ODOMZO 200mg或800mg每天1次治療發生閉經持續共至少18個月。

　　7 藥物相互作用

　　7.1 其他藥物對Sonidegib的影響

　　強和中度CYP3A抑制劑

　　避免ODOMZO與強CYP3A抑制劑的同時給藥，包括但不限于沙奎那韋[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，酮康唑[ketoconazole]，伊曲康唑[itraconazole]，伏立康唑[voriconazole]，泊沙康唑[posaconazole]和奈法唑酮[nefazodone][見臨床藥理學(11.3)]。

　　避免ODOMZO與中度CYP3A抑制劑的同時給藥，包括但不限于阿扎那韋[atanzavir]，地爾硫卓[diltiazem]，和氟康唑[fluconazole]。如一個中度CYP3A抑制劑必須使用，給予中度CYP3A抑制劑少于14天和嚴密監視不良反應特別是肌肉骨骼不良反應[見臨床藥理學(11.3)]。

　　強和中度CYP3A誘導劑

　　避免ODOMZO與強和中度CYP3A誘導劑的同時給藥，包括但不限于卡馬西平[carbamazepine]，依非韋倫[efavirenz]，莫達非尼[modafinil]，苯巴比妥[Phenobarbital]，苯妥英鈉[phenytoin]，利福布丁[rifabutin]，利福平[rifampin]和圣約翰草[St. John’s Wort](Hypericum perforatum)[見臨床藥理學(11.3)]。

　　8 特殊人群中使用

　　8.1 妊娠

　　風險總結

　　根據其作用機制和來自動物生殖研究數據，當給予妊娠婦女ODOMZO可能致胎兒危害[見臨床藥理學(12.1)]。在妊娠婦女中沒有可得到的使用ODOMZO數據。在動物生殖研究中，在兔中在器官形成期間口服給予sonidegib在劑量低于推薦人用劑量200 mg導致胚胎毒性，胎兒毒性，和致畸胎性[見數據]。觀察到致畸胎性效應包括嚴重中線缺陷，缺失手指，和其他不可逆畸形。忠告妊娠婦女對胎兒潛在風險。

　　不知道對適應證人群主要出生缺陷和流產的背景風險；但是，在美國在臨床公認妊娠的背景主要出生缺陷是2-4%和流產是 is 15-20%。

　　數據

　　動物數據

　　對妊娠兔每天口服給予sonidegib在≥5mg/kg/day(根據AUC推薦人用劑量的約0.05倍)導致流產，胎兒完全吸收，或嚴重畸形。致畸胎性效應包括脊椎，遠端肢體和指畸形，嚴重顱面畸形，和其他嚴重中線缺陷。當母體暴露至sonidegib低于檢測低限觀察到骨骼變異。

　　8.2 哺乳

　　關于在人乳汁中存在sonidegib的，藥物對哺乳喂養嬰兒的影響，或藥物對乳汁生成的影響沒有可得到數據。因為在哺乳喂養嬰兒來自sonidegib嚴重不良反應的潛能，忠告哺乳婦女用ODOMZO治療期間和末次劑量共20個月不要哺乳喂養。

　　8.3 生殖潛能的女性和男性

　　根據其作用機制和動物數據，當給予妊娠婦女ODOMZO可能致胎兒危害[見特殊人群中使用(8.1)].

　　妊娠測試

　　ODOMZO開始治療前證實生殖潛能女性的妊娠狀態。

　　避孕女性

　　忠告生殖潛能女性用ODOMZO治療期間和末次劑量后共至少20個月使用有效避孕。

　　男性

　　不知道sonidegib是否存在精液中。忠告男性患者使用避孕套，即使經過輸精管結扎術，避免對妊娠伴侶潛在的藥物暴露和生殖潛能女性伴侶用ODOMZO治療期間和末次劑量后共至少8個月。忠告男性用ODOMZO治療期間和末次劑量后共至少8個月不要捐精液。

　　不孕不育

　　根據來自動物研究發現，用ODOMZ O雌性生育力可能被受損[見非臨床毒理學(12.1)]。

　　8.4 兒童使用

　　尚未在兒童患者中確定ODOMZO的安全性和有效性。

　　幼年動物數據

　　在一項5-周幼年大鼠毒理學研究，在劑量≥10 mg/kg/day(根據AUC推薦人劑量約1.2倍)在骨，齒，生殖組織，和神經中觀察到sonidegib的效應。骨發現包括骨生長板變薄/關閉，減低骨長度和寬度，和骨質增生。齒中發現包括齒缺失或折斷，和萎縮。生殖組織毒性證據為睪丸，卵巢，和子宮萎縮，前列腺和精囊的部分發育，和附睪的炎癥和無精子。還注意到神經退行性變性。

　　8.5 老年人使用

　　在研究1中229例患者接受ODOMZO(79例患者接受200mg每天和150患者接受 800mg每天)中，54%是65歲和以上，而28%是75歲和以上。這些患者和較年輕患者間未觀察到有效性總體差別。在≥65患者與較年輕患者比較，嚴重不良事件，3級和4 級不良事件，和不良事件需要劑量中斷或終止較高的發生率；這個不歸咎于任何特異性不良事件增加。

　　8.6 肝受損

　　對有輕度肝受損患者(總膽紅素≤正常上限(ULN)和谷草轉氨酶(AST)>ULN或總膽紅素>ULN 1.0至1.5倍)建議無劑量調整。未曾在有中度或嚴重肝受損患者中研究ODOMZO [見臨床藥理學(11.3)]。

　　8.7 腎受損

　　對有腎受損患者沒有劑量調整的建議[見臨床藥理學(11.3)]。

　　9藥物過量

　　沒有關于藥物過量處理的建議。

　　10一般描述

　　ODOMZO(sonidegib)是一種Smoothened蛋白, Smo拮抗劑抑制刺猬(Hh)信號通路。

　　對磷酸sonidegib的分子式是C26H26 F3N3O3? 2H3PO4。分子量為681.49道爾頓。化學名為 N-[6-(cis-2,6-dimethylmorpholin-4-yl)pyridine-3-yl]-2-methyl-4’-(trifluoromethoxy)[1,1’-biphenyl]-3?carboxamide diphosphate.

　　磷酸Sonidegib是白色至淡白色粉。Sonidegib游離堿實際上不溶性。

　　為口服使用每粒ODOMZO膠囊含200mg的sonidegib作為游離堿和以下無活性成分：膠體二氧化硅，交聯聚乙烯吡咯烷酮，一水乳糖，硬脂酸鎂，泊洛沙姆和月桂基硫酸鈉。不透明粉紅色硬明膠膠囊殼含明膠，氧化鐵紅，和二氧化鈦。黑色打印墨汁含氫氧化銨，黑色氧化鐵，丙二醇，和蟲膠。

　　11臨床藥理學

　　11.1 作用機制

　　Sonidegib是一種刺猬信號通路的抑制劑。Sonidegib結合和抑制Smoothened，一種穿膜蛋白涉及刺猬信號傳導。

　　11.2 藥效動力學

　　心臟電生理學

　　在一個劑量800mg每天1次，sonidegib不延長QTc間期。.

　　11.3 藥代動力學

　　吸收

　　低于10% ODOMZO的一個口服劑量被吸收。在有癌癥患者中空腹條件下單次給予ODOMZO劑量(100mg至3000mg)后，至峰濃度中位時間(Tmax)是2至4小時。跨越劑量范圍00mg至400mg Sonidegib表現出劑量-正比例曲線下面積(AUC)增加和最高濃度(Cmax)增加，但在劑量大于400mg低于劑量-正比例增加。開始ODOMZO后約 4個月達到穩態和在穩態時估算的積蓄是19-倍。劑量200 mg每天1次后，估算的均數穩態Cmax是1030 ng/mL，AUC0-24h 是22μg*h/mL和最低濃度(Cmin)是890ng/mL.

　　一個高-脂肪餐(約1000卡路里有50%卡路里來自脂肪)增加對sonidegib暴露(幾何均數AUCinf和Cmax) 7.4-至7.8-倍[見劑量和給藥方法(2.1)]。

　　分布

　　估算的表觀穩態分布容積(Vss/F)是9,166 L。在體外Sonidegib是高度結合至人血漿蛋白 (>97%)和結合是與濃度無關。在體外研究提示sonidegib不是ABCB1(P-糖蛋白)，ABCC2(MRP2，cMOAT)或ABCG2(BCRP)的底物。

　　消除

　　從群體藥代動力學(PK)模型分析估算Sonidegib的消除半衰期(t1/2)是約 28 天。

　　代謝

　　Sonidegib是主要地被CYP3A代謝。主要循環化合物是未變化的sonidegib(36%循環放射性)。

　　排泄

　　Sonidegib及其代謝物是主要通過肝臟途徑消除。吸收劑量中，約70%在糞中消除和30%在尿中消除。在尿中未檢測到未變化sonidegib。

　　特殊人群

　　肝受損

　　根據群體PK分析，輕度肝受損(總膽紅素≤正常上限(ULN)和谷草轉氨酶(AST) >ULN或總膽紅素 >1.0至1.5倍ULN，n=35)對sonidegib穩態暴露無影響當與有正常肝功能患者比較(總膽紅素 ≤ULN和AST ≤ULN，n=315)[見特殊人群中使用(8.6)]。

　　腎受損

　　根據群體PK分析，輕度(CLcr 60至89mL/min，n=129)和中度(CLcr 30至59mL/min，n=60)腎受損當與有正常腎功能患者比較 (CLcr≥90 mL/min，n=161)對sonidegib穩態暴露無影響[見特殊人群中使用(8.7)]。

　　年齡，性別，體重和種族

　　根據群體PK分析，年齡，體重。或性別對sonidegib 暴露.無臨床意義影響。

　　一項交叉研究比較提示在日本健康受試者與西方健康受試者(白種人和黑種人)中比較單次200mg劑量ODOMZO后sonidegib的幾何均數AUCinf是較高1.7-倍。

　　藥物相互作用研究

　　CYP3A抑制劑對Sonidegib的影響

　　強CYP3A抑制劑：健康受試者單獨接受一個單次800mg劑量ODOMZO(n=16)或開始口服酮康唑后5天(200mg每天2次共14天)(n=15)。當ODOMZO與酮康唑服用與單獨ODOMZO比較，幾何均數sonidegib AUC0-10d增加2.2-倍和Cmax增加1.5-倍[見藥物相互作用(7.1)]。根據生理學基礎藥代動力學(PBPK)模擬，在癌癥患者服用ODOMZO 200mg每天1次當與一個強CYP3A抑制劑共同給予共14天時，幾何均數sonidegib穩態AUC0-24h將相似地增加。

　　中度CYP3A抑制劑：根據PBPK模擬，當ODOMZO 200mg每天1次是與一個中度CYP3A抑制劑(紅霉素[erythromycin])共同給藥共14 天幾何均數sonidegib穩態AUC0-24h將增加1.8-倍和當ODOMZO 200mg每天1次是與一個中度CYP3A抑制劑(紅霉素)共同給藥共4個月將增加2.8-倍。

　　CYP3A誘導劑對Sonidegib的影響

　　強CYP3A誘導劑：健康受試者單獨接受一個單次800 mg劑量ODOMZO(n=16)或開始口服利福平后5天(600 mg每天共14天)(n=16)。當ODOMZO與利福平服用與單獨ODOMZO比較時幾何均數sonidegib AUC0-10d減低72%和Cmax減低54%[見藥物相互作用(7.1)]。

　　中度CYP3A誘導劑：根據PBPK模擬，在癌癥患者服用ODOMZO 200 mg每天1次當與一個中度CYP3A誘導劑(依非韋倫)共同給藥共14天，幾何均數sonidegib穩態AUC0-24h將減低56%和當與一個中度CYP3A誘導劑(依非韋倫)共同給藥共4個月將減低69% [見藥物相互作用(7.1)]。

　　Sonidegib對細胞色素 P450酶和轉運蛋白的影響

　　體外研究提示sonidegib抑制CYP2B6和CYP2C9和它不誘導CYP1A2，CYP2B6或CYP3A表達或活性。

　　在體外研究提示sonidegib抑制ABCG2，但它不抑制ABCB1，ABCC2，OATP1B1，OATP1B3，OAT1，OAT3，OCT1或OCT2。

　　酸減低藥物對Sonidegib的影響

　　根據群體PK分析，一個質子泵抑制劑或一個組胺2-受體拮抗劑的同時給藥減低幾何均數sonidegib穩態AUC0-24h 34%。

　　12非臨床毒理學

　　12.1 癌發生，突變發生，生育力受損

　　未曾用sonidegib進行致癌性研究。

　　在體外細菌回復突變試驗(Ames)中Sonidegib沒有致突變性和在體外人染色體畸變試驗或體內大鼠骨髓微核試驗沒有致染色體斷裂或細胞遺傳毒性。

　　當給予雌性大鼠在≥20mg/kg/day(根據體表面積(BSA)為推薦人用劑量約1.3倍Sonidegib導致缺乏生育力。還注意到在2mg/kg/day(根據BSA人推薦劑量的約0.12倍)妊娠雌性數減低，早期再吸收數增加和活胎兒數減低。此外，在一項大鼠6個月重復-劑量毒理學研究，在劑量10mg/kg(根據AUC為人推薦劑量200mg暴露的約≥2 倍)對雌性生殖器官影響包括子宮和卵巢的萎縮。當雄性大鼠給予sonidegib在劑量至20mg/kg/day，最高測試劑量注意到對生育力無不良影響。

　　12.2 動物毒理學和/或藥理學

　　大鼠給予口服sonidegib10 mg/kg/day(根據AUC為推薦人用劑量暴露的約≥2倍共13周或更長時觀察到在肌酸激酶顯著增加一起全身震顫。

　　13 臨床研究

　　在有局部晚期基底細胞癌(laBCC)(n=194)或轉移基底細胞癌患者(mBCC)(n=36)(研究1)進行一項單次，多中心，雙盲，多隊列臨床試驗評價ODOMZO的安全性和有效性。患者被隨機化(2:1)接受或ODOMZO 800mg或200mg口服，每天1次，直至疾病進展或不可耐受毒性。按照疾病階段(局部地晚期或轉移)，laBCC疾病組織學(侵襲性相比非侵襲性)，和地理區域geographic 隨機化分層。有laBCC患者被要求有病變禁忌或不適宜放療(如，Gorlin綜合癥或限制因為腫瘤的局部)有放療復發，是不能切除或因手術切除會導致實質上畸形[substantial deformity]，或以前手術切除后復發。

　　試驗的主要療效結局測量是由盲態中央審評按照修飾的實體瘤中反應評價標準(mRECIST)對患者有laBCC或RECIST版本1.1對患者有mBCC確定的客觀反應率(ORR)。由盲態中央審評確定反應的時間(DoR)，是一個關鍵次要結局測量。

　　對有laBCC患者，腫瘤反應的評價是根據通過放射圖像學評估目標病變得到整合的腫瘤測量(每RECIST 1.1)，臨床數碼照相，和組織學評估(通過打孔活檢)的一個組合評估. 必須使用已經證明不存在腫瘤所有方式，以達到完全緩解(CR)的復合評估。用世界衛生組織(WHO)采用標準評價臨床數碼照相的反應[部分緩解(PR)：病變的垂直直徑的乘積的總和(SPD)減低≥50%，CR：所有病變的消失，疾病進展(PD)：病變的SPD增加≥25%]。進行目標病變多重打孔活檢確證一個CR或當一個反應評估是因為存在病變潰瘍，囊，和或瘢痕/纖維化混雜。

　　總共66患者隨機化至ODOMZO 200 mg每天有laBCC。這些患者的三例有Gorlin綜合證的診斷。66例有laBCC 患者的人口統計特征為：中位年齡67歲(范圍：25至92歲; 58%是≥65歲); 58%男性，89%白種人，和ECOG性能狀態0(67%)。76%患者有對BCC治療的以前治療；這包括手術(73%)，放療(18%)，和局部/光動力學治療(21%)。這些患者約半數(56%)有侵襲性組織學。

　　有laBCC患者被隨機化接受ODOMZO 200 mg每天被隨訪共至少12個月除非較早終止。總反應率ORR為58%(95%可信區間：45，70)，為3例(5%)完全緩解和35例(53%)部分緩解組成。一個沒有對腫瘤上的殘余病變的活檢證據，產生一個CR率20%。有一個客觀反應38例患者中，7(18%)患者經歷隨后疾病進展與這些7例患者的4例有維持一個6個月或更長的反應。其余31例患者(82%)有正在進行反應范圍從至1.9+至18.6+個月和未曾達到中位反應的時間。

　　總共128患者隨機化至ODOMZO 800 mg每天有laBCC。這些患者12例有一個Gorlin綜合癥診斷。無更佳抗腫瘤活性的證據(ORR)中有laBCC隨機化接受ODOMZO 800 mg每天患者和隨訪至少12個月除非較早終止。

　　14如何供應/貯存和處置

　　每個ODOMZO膠囊有一個不透明粉紅色有黑墨汁‘SONIDEGIB 200MG’印在膠囊體和‘NVR’印在帽。ODOMZO膠囊被供應如下：

　　30粒膠囊瓶NDC 0078-0645-15

　　30粒膠囊單位劑量泡罩包裝NDC 0078-0645-30

　　貯存在25°C(77°F)；外出允許至15°C至30°C(59°F至86°F)[見USP控制室溫]。