CRS的發生機制

　　Kimmtrak通過激活T細胞釋放大量細胞因子（如IFN-γ、IL-6、TNF-α），導致免疫系統過度激活，引發細胞因子釋放綜合征（CRS）。Ⅲ期臨床試驗數據顯示，83%的患者在首次給藥后發生CRS，其中3級及以上CRS發生率為0.8%。

　　病理生理過程：

　　給藥后1小時內，血清IFN-γ水平可升高100倍，IL-6水平升高50倍，觸發炎癥級聯反應。

　　血管內皮細胞損傷導致毛細血管滲漏綜合征，表現為低血壓和低氧血癥。

　　風險因素：

　　基線CRP>10 mg/L的患者CRS發生率更高（92% vs. 78%）。

　　體重<60 kg的患者3級CRS風險增加2倍（HR=2.1，P=0.03）。

　　預防與管理策略

　　分級管理方案：

　　1級CRS：密切監測生命體征，每4小時記錄體溫、心率、血壓。

　　2級CRS：立即給予托珠單抗（8 mg/kg，最大劑量800 mg），若癥狀未緩解，48小時后可重復給藥。

　　3級及以上CRS：暫停Kimmtrak治療，聯合使用托珠單抗和糖皮質激素（地塞米松10 mg靜脈注射，每6小時1次），直至癥狀緩解至≤1級。

　　劑量調整策略：

　　首次給藥：采用階梯式劑量遞增方案（第1天20 μg，第8天30 μg，第15天68 μg），可降低CRS發生率至65%。

　　復發患者：若既往發生3級CRS，再次給藥時劑量減半（34 μg），并延長給藥間隔至每周2次。

　　支持治療措施：

　　液體管理：CRS患者每日補液量需達到30-40 mL/kg，維持尿量>1 mL/kg/h。

　　血管活性藥物：低血壓患者優先使用去甲腎上腺素（起始劑量0.05 μg/kg/min），避免使用多巴胺。

　　氧療：SpO₂<92%的患者需給予高流量鼻導管吸氧（流量40-60 L/min，FiO₂ 50%-100%）。

　　長期監測與教育：

　　首次給藥后需住院觀察72小時，每日監測細胞因子水平（IL-6、IFN-γ）、鐵蛋白及C反應蛋白。

　　治療前需告知患者CRS的常見癥狀（如發熱、寒戰、低血壓），并簽署知情同意書。

　　臨床實踐建議

　　建立CRS快速反應團隊，包括血液科、重癥醫學科及藥學專家，確保癥狀出現后30分鐘內啟動治療。

　　對于高風險患者（如既往CRS病史、基線IL-6>50 pg/mL），可預防性使用托珠單抗（首次給藥前1小時靜脈注射4 mg/kg）。

　　長期隨訪數據顯示，預防性使用托珠單抗不影響Kimmtrak的抗腫瘤療效，ORR仍可達58%。

　　Kimmtrak的CRS管理需結合分級治療、劑量調整和支持治療。通過規范化的預防策略，可顯著降低嚴重CRS的發生率，同時保障療效。

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