突破性療法背景

　　葡萄膜黑色素瘤（UM）是一種高度侵襲性的眼內(nèi)惡性腫瘤，患者5年生存率不足50%，轉(zhuǎn)移后中位生存期僅6-12個月。2022年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)全球首款T細(xì)胞受體（TCR）雙特異性療法Kimmtrak（tebentafusp-tebn），用于治療HLA-A*02:01陽性、不可切除或轉(zhuǎn)移性UM患者。該療法的獲批基于Ⅲ期IMCgp100-202臨床試驗（NCT03070392）的突破性數(shù)據(jù)。

　　臨床試驗設(shè)計與核心數(shù)據(jù)

　　患者分組與治療：

　　試驗納入378例HLA-A*02:01陽性轉(zhuǎn)移性UM患者，按2:1隨機(jī)分配至Kimmtrak組（n=252）或?qū)φ战M（n=126，其中82%接受帕博利珠單抗、12%伊匹木單抗、6%達(dá)卡巴嗪）。

　　Kimmtrak通過靜脈注射，每周1次，劑量從20 μg逐步遞增至68 μg。

　　生存獲益：

　　總生存期（OS）：Kimmtrak組中位OS達(dá)21.7個月，較對照組的16.0個月顯著延長（HR=0.51，95% CI 0.37-0.71，P<0.0001），死亡風(fēng)險降低49%。

　　1年生存率：Kimmtrak組為73.2%，對照組為58.5%。

　　無進(jìn)展生存期（PFS）：Kimmtrak組中位PFS為3.3個月，對照組為2.9個月（HR=0.73，P=0.013），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低27%。

　　亞組分析：

　　在既往未接受免疫治療的患者中，Kimmtrak的OS獲益更顯著（HR=0.45，95% CI 0.31-0.65）。

　　肝轉(zhuǎn)移患者（占80%）中，Kimmtrak組中位OS為19.2個月，對照組為12.1個月（HR=0.54，P=0.001）。

　　安全性與耐受性

　　Kimmtrak組3級及以上不良事件（AE）發(fā)生率為68%，對照組為57%，主要AE包括皮疹（36%）、發(fā)熱（28%）和低磷血癥（20%）。

　　細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）發(fā)生率為1%，均為1-2級，通過暫停給藥或糖皮質(zhì)激素可控制。

　　眼部AE（如葡萄膜炎）發(fā)生率為41%，但多數(shù)為1-2級，且可通過局部激素治療緩解。

　　臨床意義

　　Kimmtrak是首個在實體瘤中證實生存獲益的雙特異性T細(xì)胞療法，填補(bǔ)了轉(zhuǎn)移性UM無標(biāo)準(zhǔn)治療的空白。

　　其作用機(jī)制通過TCR靶向gp100抗原（在UM中高表達(dá)），同時激活CD3陽性T細(xì)胞，實現(xiàn)腫瘤特異性殺傷。

　　2023年NCCN指南已將Kimmtrak列為轉(zhuǎn)移性UM的一線治療首選方案。

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