臨床研究背景

　　晚期GIST患者經(jīng)一線（伊馬替尼）、二線（舒尼替尼）、三線（瑞戈非尼）TKI治療后，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）僅1-2個(gè)月，亟需四線治療方案。Pimitespib作為全球首款口服HSP90抑制劑，通過(guò)降解致癌客戶蛋白（如KIT、PDGFRA）抑制腫瘤生長(zhǎng)，其Ⅲ期臨床試驗(yàn)（GIST-301）為四線治療提供證據(jù)。

　　GIST-301試驗(yàn)數(shù)據(jù)

　　研究設(shè)計(jì)：

　　納入86例對(duì)伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼耐藥的晚期GIST患者，按2:1隨機(jī)分配至Pimitespib組（160mg/日，5天/周，21天/周期）或安慰劑組。

　　主要終點(diǎn)：

　　Pimitespib組中位PFS為2.8個(gè)月（95% CI: 1.6-2.9），顯著優(yōu)于安慰劑組的1.4個(gè)月（HR=0.51, p=0.006），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%。

　　安慰劑組60.7%患者交叉至Pimitespib組后，中位PFS為2.7個(gè)月，提示后線治療仍有效。

　　次要終點(diǎn)：

　　總生存期（OS）：Pimitespib組中位OS為13.8個(gè)月，安慰劑組為7.6個(gè)月（HR=0.42, p=0.02），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低58%。

　　疾病控制率（DCR）：Pimitespib組為62.1%，安慰劑組為35.5%。

　　安全性與耐受性

　　不良反應(yīng)：

　　最常見(jiàn)≥3級(jí)不良反應(yīng)為腹瀉（13.8%）、食欲下降（5.2%），未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡。

　　劑量調(diào)整率：21.7%患者因不良反應(yīng)減量，47.8%患者短暫中斷治療，但僅5.2%患者永久停藥。

　　長(zhǎng)期安全性：

　　拓展性臨床試驗(yàn)（n=23）顯示，Pimitespib在真實(shí)世界中的耐受性良好，≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率低于臨床試驗(yàn)（13.0% vs. 17.4%），中位PFS延長(zhǎng)至4.2個(gè)月。

　　機(jī)制優(yōu)勢(shì)與臨床應(yīng)用

　　廣譜抗耐藥性：

　　Pimitespib不依賴特定基因突變類型，對(duì)KIT、PDGFRA繼發(fā)突變（如KIT外顯子17、18突變）均有效，填補(bǔ)TKI耐藥后的治療空白。

　　聯(lián)合治療潛力：

　　臨床前研究顯示，Pimitespib與PD-1抑制劑聯(lián)用可增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤(rùn)，逆轉(zhuǎn)免疫逃逸。Ⅰb期試驗(yàn)（NCT04236827）正在評(píng)估其與納武利尤單抗的協(xié)同效應(yīng)。

　　患者選擇建議：

　　適用于ECOG評(píng)分0-1分、經(jīng)三線TKI治療失敗的晚期GIST患者，尤其合并心血管疾病或不耐受高強(qiáng)度化療者。

　　Pimitespib作為晚期GIST四線治療藥物，顯著延長(zhǎng)PFS和OS，且安全性可控。其獨(dú)特的HSP90抑制機(jī)制為T(mén)KI耐藥患者提供新希望，未來(lái)需進(jìn)一步探索聯(lián)合治療方案及跨瘤種應(yīng)用潛力。

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