胃腸道間質瘤（GIST）作為起源于胃腸道間葉組織的肉瘤，約80%的患者攜帶KIT基因突變，10%攜帶PDGFRA基因突變。隨著酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的廣泛應用，耐藥性問題日益凸顯，而匹米替比（Pimitespib）作為一種口服HSP90抑制劑，為耐藥性GIST患者提供了新的治療選擇。

　　Ⅲ期臨床試驗數據揭示療效與安全性

　　在名為CHAPTER-GIST-301的Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，研究團隊納入86例對伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼耐藥的晚期GIST患者，按2:1比例分配至Pimitespib組（160 mg/天，5天/21天周期）或安慰劑組。結果顯示，Pimitespib組中位無進展生存期（PFS）為2.8個月，顯著優于安慰劑組的1.4個月（HR=0.51，P=0.006）。交叉調整后總生存期（OS）分析顯示，Pimitespib組HR=0.42（P=0.007），提示其可顯著延長患者生存期。安全性方面，Pimitespib組最常見不良事件為腹瀉（74.1%）和食欲下降（31.0%），3級及以上腹瀉發生率為13.8%，整體安全性可控。

　　拓展性研究進一步驗證療效

　　日本開展的多中心、開放標簽、單臂拓展性臨床試驗（jRCT2031210526）納入23例晚期GIST患者，所有患者均接受過伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治療。結果顯示，中位PFS為4.2個月（95% CI 1.9–6.2），疾病控制率達66.7%（95% CI 43.0–85.4），其中14例患者病情穩定。盡管總緩解率為0%，但兩名患者腫瘤縮小約10%，提示Pimitespib在部分患者中具有顯著抗腫瘤活性。安全性方面，95.7%的患者出現不良事件，最常見為腹瀉（73.9%）和惡心（39.1%），但無治療相關死亡或停藥事件。

　　Pimitespib通過特異性抑制HSP90α/β亞型，阻斷其與致癌客戶蛋白（如KIT、PDGFRA）的相互作用，誘導腫瘤細胞凋亡。臨床前研究顯示，Pimitespib可降解AKT、ERK等HSP90客戶蛋白，抑制腫瘤細胞增殖。未來研究需進一步探索其與其他藥物（如FGFR抑制劑、免疫檢查點抑制劑）的聯合治療策略，以延長療效持續時間。此外，血漿HSP90客戶蛋白水平等生物標志物的開發，有助于篩選優勢人群，減少無效治療。

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