胃腸道間質瘤（GIST）是一種起源于胃腸道間葉組織的罕見腫瘤，約90%的病例攜帶KIT或PDGFRA基因突變。盡管伊馬替尼作為一線治療顯著改善了晚期GIST患者的預后，但耐藥問題（如繼發性KIT突變）仍是臨床挑戰。尼洛替尼作為第二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI），雖未被FDA批準用于GIST，但其在超說明書應用中的探索為耐藥患者提供了潛在治療選擇。

　　1. 尼洛替尼的作用機制與耐藥背景

　　作用機制：

　　尼洛替尼通過抑制BCR-ABL、KIT和PDGFRA激酶活性發揮抗腫瘤作用。其對KIT外顯子11突變的抑制活性是伊馬替尼的20-50倍，但對KIT外顯子17/18突變的抑制效果有限。

　　耐藥背景：

　　伊馬替尼耐藥GIST患者中，約50%存在繼發性KIT突變（如外顯子13/14或17/18突變），導致對伊馬替尼敏感性下降。尼洛替尼可能通過覆蓋部分繼發性突變位點，實現部分臨床獲益。

　　2. 臨床研究數據

　　ENESTg1試驗：

　　一項III期隨機臨床試驗（ENESTg1）評估了尼洛替尼在轉移性GIST中的療效。研究納入部分伊馬替尼耐藥患者，結果顯示：

　　客觀緩解率（ORR）：尼洛替尼組ORR為12%，顯著低于伊馬替尼組（68%），但中位無進展生存期（mPFS）為7個月，部分患者實現疾病穩定（SD）超過2年。

　　耐藥機制：基因檢測顯示，尼洛替尼耐藥患者中，50%出現新的KIT外顯子13突變，提示繼發性耐藥仍是主要挑戰。

　　病例報告：

　　一例76歲女性患者，術后2年出現腹膜轉移，基因檢測顯示KIT外顯子11突變。服用尼洛替尼57個月后，因腫瘤進展行手術切除，病理顯示腫瘤由梭形細胞組成，50HPF下有15個有絲分裂，CD117和CD34陽性，提示耐藥性復發。

　　另一例66歲女性患者，術后4年出現腹膜轉移，服用尼洛替尼41個月后，因腫瘤灶性進展行手術切除，基因檢測顯示除原發KIT外顯子11突變外，還發生外顯子13繼發性突變。

　　3. 安全性與劑量調整

　　不良反應：

　　尼洛替尼治療GIST的常見不良反應包括食欲減退（32%）、皮膚青紫（28%）、疲勞（25%）和腹瀉（20%）。3/4級不良反應包括中性粒細胞減少（15%）和血小板減少（10%）。

　　劑量調整：

　　對于出現2級以上不良反應的患者，建議劑量從400 mg每日兩次減至300 mg每日兩次。若不良反應持續，可進一步減至200 mg每日兩次或暫停用藥。

　　尼洛替尼在GIST中的超說明書應用為伊馬替尼耐藥患者提供了補充治療選擇，但其療效受限于繼發性耐藥機制。臨床應用需結合基因檢測結果，并密切監測不良反應。

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