復發/難治性CLL治療現狀

　　復發/難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者因疾病進展或對傳統治療耐藥，面臨治療選擇有限的困境。BTK抑制劑（如伊布替尼、澤布替尼、阿可替尼）和PI3Kδ抑制劑（如艾德拉尼）是當前主要靶向藥物，但兩類藥物在療效、安全性及耐藥機制上存在顯著差異。

　　艾德拉尼的臨床數據與局限性

　　療效：

　　一項Ⅲ期臨床試驗顯示，艾德拉尼聯合利妥昔單抗治療復發/難治性CLL，中位無進展生存期（PFS）顯著優于單藥利妥昔單抗（未達到 vs. 5.5個月，HR=0.43，P<0.001）。

　　Ⅱ期研究納入64例高風險CLL患者（17p缺失或TP53突變），艾德拉尼單藥治療的總緩解率（ORR）達97%，93%的患者PFS超過24個月。

　　局限性：

　　艾德拉尼的長期療效受限于耐藥性，約35%的患者因PI3Kδ通路突變導致疾病進展。

　　嚴重毒性（如肺炎、結腸炎、肝毒性）發生率較高，Ⅲ期試驗中3-4級肺炎發生率達18%，顯著高于BTK抑制劑組（<5%）。

　　BTK抑制劑的優勢與挑戰

　　療效對比：

　　伊布替尼的Ⅲ期RESONATE研究顯示，其單藥治療復發/難治性CLL的ORR為89%，中位PFS為52個月，顯著優于奧法木單抗（ORR=4%，PFS=8個月）。

　　澤布替尼的ALPINE研究顯示，其ORR為84.6%，且在PFS和安全性上優于伊布替尼（心血管不良事件發生率更低）。

　　耐藥機制：

　　BTK抑制劑的耐藥主要源于BTK C481突變，發生率約為20%-30%。新一代非共價BTK抑制劑（如Pirtobrutinib）可克服此類耐藥，ORR達62%。

　　治療選擇策略

　　一線治療：

　　對于無TP53突變或17p缺失的患者，BTK抑制劑（如澤布替尼、阿可替尼）因療效顯著且安全性更高，通常作為首選。

　　艾德拉尼因毒性風險較高，不推薦作為一線治療。

　　后線治療：

　　對于BTK抑制劑耐藥或不耐受的患者，艾德拉尼可作為替代選擇，尤其是合并BCR信號通路異常的患者。

　　聯合治療可提高療效，如艾德拉尼聯合BTK抑制劑或BCL-2抑制劑（維奈克拉），但需密切監測毒性。

　　BTK抑制劑在復發/難治性CLL中療效更優且安全性更高，是首選治療方案。艾德拉尼適用于BTK抑制劑耐藥或不耐受的患者，但需權衡其嚴重毒性風險。

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