摘要

　　本綜述詳細闡述了 艾代拉里斯（GS - 1101，CAL - 101，Zydelig）作為首個美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的 PI3K 抑制劑，在慢性淋巴細胞白血病（CLL）治療中的臨床前和臨床活性。文章深入探討了其對 PI3Kδ 亞型的抑制作用機制，以及該機制如何阻斷維持 B 細胞活力的細胞信號通路。同時，重點呈現了 艾代拉里斯 針對 CLL 的臨床研究成果，為其在 CLL 治療中的應用提供全面參考。

　　一、引言

　　慢性淋巴細胞白血病（CLL）是一種常見的血液系統惡性腫瘤，其特征為成熟 B 淋巴細胞在血液、骨髓和淋巴組織中異常積聚 。盡管近年來 CLL 的治療取得了一定進展，但對于復發 / 難治性 CLL 患者，仍亟需更有效的治療藥物和方法。艾代拉里斯 作為一種口服生物可利用的磷酸肌醇 3 - 激酶（PI3K）δ 亞型小分子抑制劑，為 CLL 的治療帶來了新的希望。本綜述將對 艾代拉里斯 的臨床前和臨床活性進行全面介紹，重點聚焦于其在 CLL 臨床研究中的表現。

　　二、艾代拉里斯 的作用機制

　　2.1 PI3Kδ 的生物學特性

　　PI3K 是一類脂質激酶，在細胞生長、增殖、存活和代謝等多種生物學過程中發揮著關鍵作用 。PI3K 家族根據結構和功能可分為 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 類，其中 Ⅰ 類 PI3K 又進一步分為 IA 和 IB 兩個亞類。PI3Kδ 屬于 ⅠA 類 PI3K，由催化亞基 p110δ 和調節亞基組成 。與其他 PI3K 亞型相比，PI3Kδ 在造血細胞中具有選擇性表達的特點，這使得它成為血液系統惡性腫瘤治療的重要靶點 。

　　2.2 艾代拉里斯 對 PI3Kδ 的抑制作用

　　艾代拉里斯 能夠特異性地結合 PI3Kδ 的催化亞基 p110δ，通過抑制其激酶活性，阻斷 PI3K - AKT - mTOR 信號通路 。PI3K - AKT - mTOR 信號通路在 B 細胞的存活、增殖和抗凋亡過程中起著核心作用 。當 PI3Kδ 被抑制后，AKT 的磷酸化水平降低，進而導致下游 mTOR 及其相關蛋白的活性受到抑制，最終阻斷了維持 B 細胞活力的多種細胞信號通路，誘導腫瘤細胞凋亡 。此外，艾代拉里斯 還可以調節腫瘤微環境，抑制腫瘤細胞與基質細胞之間的相互作用，以及減少細胞因子和趨化因子的產生，從而削弱腫瘤細胞的生存和增殖能力 。

　　三、艾代拉里斯 的臨床前研究

　　3.1 體外研究

　　在體外實驗中，艾代拉里斯 對多種 B 細胞白血病和淋巴瘤細胞系表現出顯著的抑制活性 。研究表明，艾代拉里斯 能夠有效抑制 CLL 細胞的增殖，誘導細胞周期停滯和凋亡 。通過對 CLL 細胞中 PI3K - AKT - mTOR 信號通路相關蛋白的檢測發現，艾代拉里斯 處理后，AKT、mTOR 及其下游靶蛋白的磷酸化水平明顯降低，進一步證實了其對該信號通路的抑制作用 。此外，艾代拉里斯 還能夠增強化療藥物和其他靶向藥物對 CLL 細胞的敏感性，為聯合治療提供了理論依據 。

　　3.2 體內研究

　　在動物模型中，艾代拉里斯 同樣展現出良好的抗腫瘤活性 。將 CLL 細胞移植到免疫缺陷小鼠體內，給予 艾代拉里斯 治療后，小鼠體內的腫瘤負荷明顯降低，生存期顯著延長 。進一步的研究發現，艾代拉里斯 不僅能夠直接抑制腫瘤細胞的生長，還可以調節小鼠的免疫系統，增強免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷作用 。例如，艾代拉里斯 可以促進自然殺傷細胞（NK 細胞）和細胞毒性 T 淋巴細胞（CTL）的活性，提高它們對 CLL 細胞的識別和殺傷能力 。

　　四、艾代拉里斯 的臨床研究

　　4.1 針對復發 / 難治性 CLL 的臨床研究

　　多項臨床研究評估了 艾代拉里斯 在復發 / 難治性 CLL 患者中的療效和安全性 。一項關鍵的 Ⅲ 期臨床試驗（Study 1102）結果顯示，與安慰劑聯合利妥昔單抗相比，艾代拉里斯 聯合利妥昔單抗治療復發 / 難治性 CLL 患者，顯著延長了患者的無進展生存期（PFS） 。在該研究中，艾代拉里斯 聯合治療組的中位 PFS 達到了 15.8 個月，而安慰劑聯合利妥昔單抗組僅為 7.2 個月 。此外，艾代拉里斯 聯合治療組的客觀緩解率（ORR）也明顯高于對照組，分別為 81% 和 50% 。

　　另一項研究進一步探討了 艾代拉里斯 單藥治療復發 / 難治性 CLL 的療效 。結果表明，艾代拉里斯 單藥治療也能使部分患者獲得緩解，ORR 約為 48%，且患者的癥狀得到明顯改善，生活質量提高 。然而，臨床研究也發現，艾代拉里斯 治療過程中存在一定的不良反應，常見的包括腹瀉、疲勞、肺炎和中性粒細胞減少等 。其中，部分患者出現的嚴重不良反應，如肺炎和肝功能異常，需要密切監測和及時處理 。

　　4.2 與其他藥物聯合治療的研究

　　為了進一步提高療效，研究人員開展了 艾代拉里斯 與其他藥物聯合治療 CLL 的臨床研究 。例如，艾代拉里斯 聯合苯達莫司汀和利妥昔單抗治療復發 / 難治性 CLL 患者，初步結果顯示該聯合方案具有較好的耐受性，且療效顯著優于苯達莫司汀和利妥昔單抗單藥治療 。此外，艾代拉里斯 與其他新型靶向藥物，如布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑聯合治療 CLL 的研究也在進行中，有望為 CLL 患者提供更多有效的治療選擇 。

　　五、結論

　　艾代拉里斯 作為一種新型的 PI3Kδ 抑制劑，在慢性淋巴細胞白血病的治療中展現出了良好的臨床前和臨床活性。其通過特異性抑制 PI3Kδ，阻斷關鍵細胞信號通路，能夠有效抑制 CLL 細胞的生長和存活。臨床研究表明，艾代拉里斯 無論是單藥治療還是聯合治療，都能顯著改善復發 / 難治性 CLL 患者的預后，延長患者的生存期。然而，其治療過程中出現的不良反應也需要引起足夠的重視，在臨床應用中應密切監測患者的不良反應，及時調整治療方案，以確保患者的安全和療效。未來，還需要進一步開展研究，探索 艾代拉里斯 與其他藥物聯合治療的最佳方案，以及尋找預測患者療效和不良反應的生物標志物，為 CLL 患者提供更加精準、有效的個體化治療。

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