摘要

　　本綜述系統總結 艾代拉里斯（Zydelig®）作為高度特異性 PI3Kδ 抑制劑，在 B 細胞血液系統癌癥治療開發過程中的重要里程碑。闡述其從研發構思、臨床前研究，到各階段臨床試驗，直至在美國首次獲批用于復發性慢性淋巴細胞白血病、復發性濾泡性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤和復發性小淋巴細胞淋巴瘤治療的歷程，同時介紹在其他地區的監管審查與臨床開發情況，為理解該藥物的發展脈絡提供全面參考。

　　一、引言

　　B 細胞血液系統癌癥嚴重威脅人類健康，傳統治療方法存在一定局限性，靶向治療藥物的研發成為改善患者預后的關鍵方向。艾代拉里斯 作為一種高度特異性的小分子磷脂酰肌醇 - 3 - 激酶（PI3Kδ）抑制劑，在 B 細胞血液系統癌癥治療領域展現出巨大潛力。自研發以來，歷經多項研究與臨床試驗，逐步獲得認可并實現臨床應用。本文將詳細梳理 艾代拉里斯 開發過程中的重要里程碑事件。

　　二、藥物研發背景與作用機制

　　2.1 研發背景

　　PI3K 在細胞生長、增殖、存活和代謝等過程中發揮重要作用，而 PI3Kδ 亞型在造血細胞中選擇性表達，尤其在 B 細胞的發育、活化和存活中扮演關鍵角色 。在 B 細胞血液系統癌癥中，PI3Kδ 信號通路常發生異常激活，成為驅動腫瘤發生發展的重要因素 。基于此，開發針對 PI3Kδ 的特異性抑制劑，有望阻斷腫瘤細胞的異常信號傳導，達到治療目的，艾代拉里斯 的研發應運而生。

　　2.2 作用機制

　　艾代拉里斯 能夠特異性結合 PI3Kδ 的催化亞基 p110δ，抑制其激酶活性，進而阻斷 PI3K - AKT - mTOR 信號通路 。該信號通路的阻斷可抑制腫瘤細胞的增殖，誘導細胞凋亡，并調節腫瘤微環境，削弱腫瘤細胞的生存和發展能力 。此外，艾代拉里斯 還可影響腫瘤細胞與基質細胞的相互作用，減少細胞因子和趨化因子的產生，進一步抑制腫瘤進展 。

　　三、臨床前研究

　　3.1 體外研究

　　在體外實驗中，艾代拉里斯 對多種 B 細胞血液系統癌癥細胞系表現出顯著的抑制活性 。研究發現，它能有效抑制慢性淋巴細胞白血病（CLL）、濾泡性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）和小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）細胞的增殖，誘導細胞周期停滯和凋亡 。通過檢測相關信號通路蛋白，證實了 艾代拉里斯 對 PI3K - AKT - mTOR 信號通路的抑制作用，為其臨床應用提供了初步理論依據 。

　　3.2 體內研究

　　在動物模型研究中，將 B 細胞血液系統癌癥細胞移植到免疫缺陷小鼠體內，給予 艾代拉里斯 治療后，小鼠體內的腫瘤負荷明顯降低，生存期顯著延長 。進一步研究表明，艾代拉里斯 不僅能直接抑制腫瘤細胞生長，還可調節免疫系統，增強免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷能力 ，為后續臨床試驗奠定了堅實基礎。

　　四、臨床試驗階段

　　4.1 I 期臨床試驗

　　I 期臨床試驗主要評估 艾代拉里斯 在人體的安全性、耐受性和初步療效 。研究納入了不同類型的 B 細胞血液系統癌癥患者，逐步探索合適的用藥劑量和給藥方案 。結果顯示，艾代拉里斯 在一定劑量范圍內具有較好的安全性和耐受性，同時部分患者出現了腫瘤緩解的跡象，為后續擴大樣本量的研究提供了支持 。

　　4.2 II 期臨床試驗

　　II 期臨床試驗聚焦于評估 艾代拉里斯 在特定癌癥類型中的療效 。針對復發性 CLL、NHL 和 SLL 患者，研究進一步驗證了 艾代拉里斯 單藥或聯合治療的有效性 。在復發性 CLL 患者中，總體緩解率達到一定水平，且患者的癥狀得到改善；在 NHL 和 SLL 患者中，也觀察到了積極的治療反應 。這些結果為開展大規模 III 期臨床試驗提供了有力證據。

　　4.3 III 期臨床試驗

　　III 期臨床試驗是決定 艾代拉里斯 能否獲批上市的關鍵階段 。以復發性 CLL 為例，一項關鍵的 III 期隨機試驗將患者分為利妥昔單抗單藥治療組和 艾代拉里斯 聯合利妥昔單抗治療組 。結果顯示，聯合治療組在總緩解率、無進展生存期等指標上顯著優于單藥治療組 。在 NHL 和 SLL 的 III 期臨床試驗中，艾代拉里斯 聯合治療同樣展現出良好的療效，為其獲批用于多種 B 細胞血液系統癌癥治療提供了充分的臨床數據支持 。

　　五、監管審批與全球開發進展

　　5.1 美國首次獲批

　　2014 年 7 月，艾代拉里斯 在美國首次獲得批準，用于治療復發性慢性淋巴細胞白血病（CLL）、復發性濾泡性 B 細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）和復發性小淋巴細胞淋巴瘤（SLL） 。這一批準基于前期大量的臨床前研究和臨床試驗數據，標志著 艾代拉里斯 正式進入臨床應用階段，為 B 細胞血液系統癌癥患者提供了新的治療選擇 。

　　其他地區進展

　　在歐盟，艾代拉里斯 正在接受監管審查，已獲得歐洲藥品管理局人用藥品委員會的積極評價，預示著其有望在歐盟地區獲批上市 。在澳大利亞和加拿大，針對 CLL 的臨床開發工作也在積極推進中，進一步拓展了 艾代拉里斯 在全球的應用前景 。

　　六、結論

　　艾代拉里斯 從研發到首次獲批用于多種 B 細胞血液系統癌癥治療，歷經了臨床前研究、各階段臨床試驗以及嚴格的監管審批過程 。其特異性抑制 PI3Kδ 的作用機制，為 B 細胞血液系統癌癥治療提供了新的靶點和策略 。在美國的成功獲批以及在其他地區的積極進展，彰顯了其在癌癥治療領域的重要價值。未來，隨著更多研究的開展和應用經驗的積累，艾代拉里斯 有望在 B 細胞血液系統癌癥治療中發揮更大的作用，同時也為其他靶向抗癌藥物的研發提供了寶貴的借鑒經驗 。

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