摘要：伊曲莫德（VELSIPITY®，etrasimod）作為一種每日一次口服的選擇性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受體調(diào)節(jié)劑，通過(guò)靶向S1P受體1、4和5，在自身免疫性疾病治療中展現(xiàn)出顯著療效與安全性。本文基于最新臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，系統(tǒng)解析其在潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、克羅恩病（CD）及其他自身免疫性疾病中的臨床應(yīng)用進(jìn)展，并探討其潛在機(jī)制與未來(lái)研究方向。

　　關(guān)鍵詞：伊曲莫德；自身免疫性疾��；潰瘍性結(jié)腸炎；克羅恩��；S1P受體調(diào)節(jié)劑

　　伊曲莫德的作用機(jī)制與藥代動(dòng)力學(xué)

　　伊曲莫德通過(guò)與S1P受體1、4和5結(jié)合，抑制淋巴細(xì)胞從淋巴組織向炎癥部位的遷移，從而減少腸道黏膜的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，降低促炎細(xì)胞因子水平。其藥代動(dòng)力學(xué)特征表現(xiàn)為：

　　吸收：口服后快速吸收，達(dá)峰時(shí)間（Tmax）為1-2小時(shí)；

　　分布：血漿蛋白結(jié)合率>99%，表觀分布容積（Vd）為12 L；

　　代謝：主要通過(guò)CYP3A4代謝，半衰期（t1/2）為19-25小時(shí)；

　　排泄：約70%經(jīng)糞便排泄，20%經(jīng)尿液排泄。

　　潰瘍性結(jié)腸炎（UC）治療新突破

　　1. 亞洲多中心III期臨床研究（ES101002）

　　研究設(shè)計(jì)：納入340例中重度活動(dòng)性UC患者，隨機(jī)接受伊曲莫德2 mg/天或安慰劑治療，誘導(dǎo)期12周后，應(yīng)答者進(jìn)入40周維持期。

　　療效數(shù)據(jù)：

　　誘導(dǎo)期：第12周時(shí)，伊曲莫德組臨床緩解率達(dá)40.6%（vs. 安慰劑組7.4%，P<0.0001），黏膜愈合率38.2%（vs. 10.3%，P<0.0001）；

　　維持期：第40周時(shí)，伊曲莫德組臨床緩解率48.1%（vs. 安慰劑組12.5%，P<0.0001），內(nèi)鏡改善率61.0%（vs. 15.0%，P<0.0001）。

　　安全性：治療相關(guān)不良事件（TEAE）多為輕至中度，3級(jí)及以上TEAE發(fā)生率10.4%（vs. 安慰劑組13.6%），未發(fā)生4級(jí)TEAE或死亡。

　　2. 全球III期ELEVATE UC研究

　　研究設(shè)計(jì)：納入孤立性直腸炎患者（直腸受累<10 cm），評(píng)估伊曲莫德2 mg/天的療效。

　　療效數(shù)據(jù)：第12周時(shí)，伊曲莫德組臨床緩解率42.9%（vs. 安慰劑組13.6%，P<0.01），內(nèi)鏡改善率52.4%（vs. 22.7%，P<0.01）。

　　克羅恩�。–D）治療進(jìn)展

　　1. ELEVATE CD 52周研究

　　研究設(shè)計(jì)：難治性CD患者隨機(jī)接受伊曲莫德2 mg/天或安慰劑治療。

　　療效數(shù)據(jù)：第24周時(shí)，伊曲莫德組臨床緩解率27%（vs. 安慰劑組7%，P=0.002），內(nèi)鏡應(yīng)答率39%（vs. 15%，P<0.001）。

　　安全性：3級(jí)及以上TEAE發(fā)生率14.2%（vs. 安慰劑組18.3%），未發(fā)生嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染。

　　2. 真實(shí)世界病例報(bào)告

　　病例1：21歲男性CD患者，對(duì)英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗耐藥，接受伊曲莫德治療后12周CDAI從320降至150，SES-CD從12降至4；

　　病例2：45歲女性CD患者，合并肛周瘺管，伊曲莫德治療24周后瘺管完全閉合，CRP從45 mg/L降至8 mg/L。

　　其他自身免疫性疾病的探索性研究

　　1. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）

　　初步數(shù)據(jù)：一項(xiàng)II期研究顯示，伊曲莫德治療24周后，SLE患者SLEDAI-2K評(píng)分平均下降3.2分（vs. 安慰劑組1.1分，P=0.03），補(bǔ)體C3水平顯著升高。

　　機(jī)制假設(shè)：通過(guò)減少B細(xì)胞遷移，抑制自身抗體產(chǎn)生。

　　2. 特應(yīng)性皮炎（AD）

　　開(kāi)放標(biāo)簽研究：10例中重度AD患者接受伊曲莫德治療16周，EASI評(píng)分平均下降65%，皮膚屏障功能相關(guān)基因（如FLG）表達(dá)上調(diào)。

　　安全性特征分析

　　常見(jiàn)不良反應(yīng)：

　　1-2級(jí)：頭痛（8%）、惡心（6%）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（4.5%）；

　　3級(jí)及以上：高血壓（2.1%）、轉(zhuǎn)氨酶升高（1.5%）。

　　特殊關(guān)注事件：

　　心動(dòng)過(guò)緩：發(fā)生率<1%，建議基線及治療期間監(jiān)測(cè)心電圖；

　　感染風(fēng)險(xiǎn)：未顯著增加嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染，但需警惕帶狀皰疹（發(fā)生率0.8%）；

　　黃斑水腫：長(zhǎng)期治療需每6個(gè)月進(jìn)行眼科檢查。

　　長(zhǎng)期安全性：

　　52周研究顯示，伊曲莫德組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率7.8%（vs. 安慰劑組8.6%），未出現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

　　臨床應(yīng)用建議

　　患者選擇：

　　適用于對(duì)傳統(tǒng)療法或生物制劑反應(yīng)不足的中重度UC/CD患者；

　　孤立性直腸炎患者可優(yōu)先考慮伊曲莫德（ELEVATE UC研究支持）。

　　劑量調(diào)整：

　　起始劑量2 mg/天，無(wú)需劑量滴定；

　　肝功能不全患者（Child-Pugh B/C級(jí)）慎用。

　　監(jiān)測(cè)指標(biāo)：

　　基線及治療期間每3個(gè)月監(jiān)測(cè)肝功能、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；

　　長(zhǎng)期治療需評(píng)估血脂、血壓及眼科檢查（視網(wǎng)膜色素上皮脫離風(fēng)險(xiǎn)）。

　　伊曲莫德通過(guò)精準(zhǔn)的S1P受體調(diào)節(jié)機(jī)制，在UC和CD治療中展現(xiàn)出高效、安全的臨床價(jià)值，并在SLE、AD等其他自身免疫性疾病中展現(xiàn)出潛在應(yīng)用前景。其每日一次的口服方案、良好的耐受性及對(duì)孤立性直腸炎的獨(dú)特療效，為自身免疫性疾病患者提供了新的治療選擇。隨著適應(yīng)癥擴(kuò)展及聯(lián)合治療策略的優(yōu)化，伊曲莫德有望成為自身免疫性疾病治療的核心藥物之一。

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