一、引言

　　急性髓性白血病（AML）作為一種侵襲性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，長(zhǎng)期以來(lái)治療手段有限，尤其是對(duì)于老年患者，預(yù)后往往較差。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，眾多新興療法如雨后春筍般涌現(xiàn)，口服靶向化療便是其中的重要進(jìn)展之一。這些新型療法，無(wú)論是單獨(dú)應(yīng)用，還是與強(qiáng)化或低強(qiáng)度化療聯(lián)合使用，都極大地改變了 AML 的治療格局，為患者帶來(lái)了新的希望，特別是對(duì)于老年患者群體，疾病控制前景得到了顯著改善。格拉斯吉布 作為一種口服 Hedgehog 通路抑制劑，在 AML 治療中脫穎而出，展現(xiàn)出令人矚目的療效和安全性。

　　二、臨床前研究

　　（一）Hedgehog 通路與 AML

　　Hedgehog 通路在胚胎發(fā)育過(guò)程中起著關(guān)鍵的調(diào)控作用，參與細(xì)胞的增殖、分化和組織器官的形成。然而，在 AML 等多種腫瘤中，該通路出現(xiàn)異常激活。在 AML 細(xì)胞中，異常激活的 Hedgehog 通路能夠促進(jìn)白血病干細(xì)胞的自我更新、增殖以及存活，同時(shí)還會(huì)影響腫瘤微環(huán)境，為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)展提供有利條件。研究表明，Hedgehog 通路的異常激活與 AML 的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，這為靶向該通路的治療策略提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

　　（二）格拉斯吉布 的作用機(jī)制

　　格拉斯吉布 能夠特異性地抑制 Hedgehog 通路中的關(guān)鍵蛋白 Smoothened（SMO）。SMO 在 Hedgehog 信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中起著核心作用，當(dāng)它被激活時(shí)，會(huì)啟動(dòng)一系列下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞的增殖和存活。格拉斯吉布 通過(guò)與 SMO 結(jié)合，阻斷其活性，從而中斷 Hedgehog 信號(hào)通路的傳導(dǎo)。這一作用不僅能夠直接抑制白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)，還能誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡，同時(shí)削弱腫瘤微環(huán)境對(duì)白血病細(xì)胞的支持作用。臨床前實(shí)驗(yàn)顯示，格拉斯吉布 在體外和體內(nèi)模型中均能有效地抑制 AML 細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且能夠增強(qiáng)其他化療藥物對(duì) AML 細(xì)胞的敏感性，為其臨床應(yīng)用提供了有力的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

　　三、臨床開(kāi)發(fā)歷程

　　（一）獲批歷程

　　FDA 批準(zhǔn)：2018 年 11 月，格拉斯吉布 獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，與低劑量阿糖胞苷聯(lián)合用于治療 75 歲及以上和 / 或不適合強(qiáng)化誘導(dǎo)化療的新診斷 AML 患者。這一批準(zhǔn)是基于充分的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其中一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入了大量符合條件的患者。結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用低劑量阿糖胞苷相比，格拉斯吉布 聯(lián)合低劑量阿糖胞苷治療組在總生存期方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，同時(shí)早期死亡率更低，為這部分患者提供了更有效的治療選擇。

　　EMA 批準(zhǔn)：2020 年 6 月，歐洲藥品管理局（EMA）也批準(zhǔn)了 格拉斯吉布 與低劑量阿糖胞苷聯(lián)合用于相同適應(yīng)癥。EMA 的批準(zhǔn)進(jìn)一步擴(kuò)大了 格拉斯吉布 在全球范圍內(nèi)的可及性，為歐洲的 AML 患者帶來(lái)了新的治療希望。這一批準(zhǔn)同樣是基于其在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出的良好療效和安全性，得到了歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。

　　（二）臨床應(yīng)用要點(diǎn)

　　適用人群：格拉斯吉布 主要適用于 75 歲及以上的老年 AML 患者，以及那些由于身體狀況或合并癥等原因不適合接受強(qiáng)化誘導(dǎo)化療的患者。這些患者往往無(wú)法耐受傳統(tǒng)化療的高強(qiáng)度副作用，而 格拉斯吉布 聯(lián)合低劑量阿糖胞苷的治療方案相對(duì)較為溫和，能夠在保證一定療效的同時(shí)，降低治療相關(guān)的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。

　　治療方案：在臨床應(yīng)用中，格拉斯吉布 通常與低劑量阿糖胞苷聯(lián)合使用。具體的用藥劑量和療程需根據(jù)患者的個(gè)體情況進(jìn)行調(diào)整。一般來(lái)說(shuō)，格拉斯吉布 的推薦劑量為每日 100mg 口服，低劑量阿糖胞苷為 20mg 皮下注射，每日兩次，第 1 至 10 天給藥，28 天為一個(gè)治療周期。在治療過(guò)程中，醫(yī)生需要密切監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)，以及觀察患者的不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整治療方案，確保治療的安全性和有效性。

　　四、正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)前景

　　（一）聯(lián)合治療探索

　　目前，多項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)致力于探索 格拉斯吉布 與其他藥物的聯(lián)合治療方案。例如，一些試驗(yàn)正在研究 格拉斯吉布 與不同類型的化療藥物、靶向藥物或免疫治療藥物聯(lián)合使用的效果。通過(guò)聯(lián)合使用不同作用機(jī)制的藥物，有望發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，進(jìn)一步提高治療效果，克服耐藥問(wèn)題。例如，與某些針對(duì)其他信號(hào)通路的靶向藥物聯(lián)合，可能能夠更全面地阻斷白血病細(xì)胞的生存信號(hào)，提高緩解率和生存率。

　　（二）新適應(yīng)癥拓展

　　除了已獲批的適應(yīng)癥外，還有臨床試驗(yàn)在探索 格拉斯吉布 在其他 AML 患者亞群以及相關(guān)血液系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用。例如，研究其在攜帶特定基因突變的 AML 患者中的療效，以及在骨髓增生異常綜合征（MDS）等疾病中的治療潛力。MDS 與 AML 存在一定的疾病關(guān)聯(lián)，部分 MDS 患者會(huì)進(jìn)展為 AML，格拉斯吉布 有可能通過(guò)抑制 Hedgehog 通路，延緩 MDS 的進(jìn)展，為這部分患者提供新的治療選擇。這些正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)有望進(jìn)一步拓展 格拉斯吉布 的臨床應(yīng)用范圍，為更多患者帶來(lái)益處。

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