一、研究背景

　　急性髓系白血病（AML）以及高危骨髓增生異常綜合征嚴重威脅患者健康，對于先前未治療的患者，尋找有效的治療方案至關重要。格拉斯吉布 作為一種有效的、選擇性的、口服的 hedgehog 信號通路抑制劑，在白血病治療領域具有潛在應用價值。本次 I 期研究旨在探索 格拉斯吉布 與不同藥物聯合在日本相關患者中的安全性和有效性。

　　二、研究方法

　　（一）患者分組與治療方案

　　隊列 1：納入 6 名患者，接受 glasdegib（100 mg 每日一次）聯合低劑量阿糖胞苷（20 mg，每日兩次）治療，且該隊列患者不適合強化化療。

　　擴展隊列：納入 15 名患者，治療方案同隊列 1，同樣不適合強化化療。

　　隊列 2：6 名患者接受 glasdegib（100 mg 每日一次）聯合柔紅霉素和阿糖胞苷（60 mg/m² 靜脈注射）治療。

　　隊列 3：6 名患者接受 glasdegib（100 mg 每日一次）聯合阿扎胞苷（100 mg/m² 靜脈注射）治療，患者不適合強化化療。

　　（二）研究終點設定

　　主要終點：在隊列 1 - 3 中為劑量限制性毒性；在擴展隊列中為疾病緩解反應。

　　疾病緩解反應假設：以 6.8% 的零假設測試疾病改善反應率，該假設依據 II 期 BRIGHT AML 1003 研究（NCT01546038）的結果設定。

　　三、研究結果

　　（一）劑量限制性毒性情況

　　在隊列 1 或 3 中未觀察到劑量限制性毒性。

　　隊列 2 中的 1 例患者經歷了 3 級紅皮病的劑量限制性毒性。

　　（二）常見治療相關不良事件

　　隊列 1：最常見的≥3 級治療相關不良事件是中性粒細胞減少和血小板減少癥，各占 66.7%。

　　擴展隊列：最常見的≥3 級治療相關不良事件是血小板減少癥，占 60.0%。

　　（三）疾病緩解反應情況

　　在擴展隊列中，疾病改善反應率為 46.7%（90% 置信區間，24.4 - 70.0；p < 0.0001）。

　　所有患者均達到完全反應或完全反應但血細胞計數恢復不完全。

　　中位總生存期為 13.9 個月。

　　四、研究結論

　　在這項研究中，glasdegib 加低劑量阿糖胞苷滿足了主要疾病緩解反應終點。該研究證實了 glasdegib 聯合低劑量阿糖胞苷在不適合強化化療的日本 AML 患者中的安全性和有效性，為這部分患者的治療提供了新的可行方案。未來需要進一步研究以擴大樣本量，深入探索其在更大患者群體中的應用效果及長期影響。

　　格拉斯吉布 聯合強化/非強化化療治療未經治療的急性髓系白血病：BRIGHT AML 1019 III 期試驗

　　格拉斯吉布作為一種口服的Hedgehog通路抑制劑，在針對不適合強化化療的未經治療的急性髓系白血病（AML）患者的治療中，展現出顯著優勢。相較于單獨使用低劑量阿糖胞苷，格拉斯吉布與之聯合應用時，能大幅提升患者的生存率。

　　BRIGHT AML 1019（NCT03416179）是一項意義重大的研究項目，它包含兩項相互獨立推進的III期、隨機（1：1）雙盲全球試驗。該試驗旨在評估每日口服100 mg glasdegib或安慰劑，并分別搭配兩種標準化療方案之一，對未經治療的成年AML患者的治療效果。

　　具體而言，強化試驗組將glasdegib或安慰劑與阿糖胞苷和柔紅霉素（7 + 3方案）聯合使用；而非強化試驗組則是將glasdegib或安慰劑與阿扎胞苷聯合運用。這兩項研究共同設定的主要終點為總生存期。此外，還設置了一系列次要終點，涵蓋反應情況、反應時間及持續時長、無事件生存期、安全性、患者報告的結果以及藥代動力學等多個方面。

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