一、引言

　　急性髓性白血病（AML）作為一種侵襲性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，嚴重威脅患者生命健康。目前治療手段多樣，包括強化化療、非強化化療等，但療效仍有待提升。格拉斯吉布 作為一種 Hedgehog 信號通路抑制劑，在 AML 治療中具有潛在應(yīng)用價值。BRIGHT AML 1019 試驗旨在評估 格拉斯吉布 聯(lián)合不同化療方案在未經(jīng)治療的 AML 患者中的療效與安全性。

　　二、試驗設(shè)計

　　（一）分組情況

　　強化組：納入 404 例患者，一組接受 格拉斯吉布 聯(lián)合強化化療（阿糖胞苷和柔紅霉素），另一組接受安慰劑聯(lián)合相同強化化療方案。強化化療采用經(jīng)典的 “3 + 7” 方案，即連續(xù) 7 天給予阿糖胞苷，第 1、2、3 天同時給予柔紅霉素。

　　非強化組：共 325 例患者，一組接受 格拉斯吉布 聯(lián)合非強化化療（阿扎胞苷），另一組接受安慰劑聯(lián)合阿扎胞苷治療。阿扎胞苷采用常規(guī)劑量和療程進行治療。

　　（二）主要終點

　　本次試驗的主要終點為總生存期，旨在對比 格拉斯吉布 組和安慰劑組患者從隨機分組開始至因任何原因?qū)е滤劳龅臅r間差異，以此評估 格拉斯吉布 聯(lián)合不同化療方案對患者生存的影響。

　　三、試驗結(jié)果

　　（一）總生存期結(jié)果

　　強化組：格拉斯吉布 組和安慰劑組的總生存期無顯著差異，風險比（HR）為 1.05，95% 置信區(qū)間（CI）為 0.782 - 1.408，雙側(cè) p = 0.749。這表明在強化化療（阿糖胞苷和柔紅霉素）基礎(chǔ)上加入 格拉斯吉布，并未顯著改善患者的總生存期。

　　非強化組：同樣，格拉斯吉布 組和安慰劑組的總生存期相似，HR 為 0.99，95% CI 為 0.768 - 1.289，雙側(cè) p = 0.969。即在非強化化療（阿扎胞苷）方案中加入 格拉斯吉布，也未能顯著延長患者的總生存時間。

　　（二）不良事件情況

　　強化組：格拉斯吉布 組和安慰劑組發(fā)生治療中出現(xiàn)的不良事件的患者比例相近，分別為 99.0% 和 98.5%。最常見的治療中出現(xiàn)的不良事件為惡心、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥和貧血。惡心可能與化療藥物刺激胃腸道有關(guān)；發(fā)熱性中性粒細胞減少癥是化療后骨髓抑制導致中性粒細胞減少，進而引發(fā)感染發(fā)熱；貧血則是由于化療對骨髓造血功能的抑制。

　　非強化組：兩組發(fā)生治療中出現(xiàn)不良事件的患者比例分別為 99.4%（格拉斯吉布 組）和 98.8%（安慰劑組）。常見不良事件為貧血、便秘和惡心。阿扎胞苷治療可能影響骨髓造血導致貧血；便秘可能與藥物影響腸道蠕動功能有關(guān)；惡心同樣是化療常見的胃腸道反應(yīng)。

　　四、結(jié)論

　　在本次隨機、安慰劑對照的 3 期 BRIGHT AML 1019 試驗中，無論是在阿糖胞苷和柔紅霉素組成的強化化療方案基礎(chǔ)上，還是在阿扎胞苷的非強化化療方案基礎(chǔ)上加入 格拉斯吉布，均未顯著提高患者的總生存期，未達到試驗預設(shè)的主要療效終點。從安全性角度看，格拉斯吉布 聯(lián)合不同化療方案時，治療中出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率與安慰劑聯(lián)合化療方案相似，且常見不良事件與化療本身的不良反應(yīng)相符。這提示在當前試驗設(shè)計下，格拉斯吉布 聯(lián)合現(xiàn)有化療方案在未經(jīng)治療的 AML 患者中的療效有限，未來可能需要進一步探索新的聯(lián)合治療策略、篩選優(yōu)勢患者人群或優(yōu)化藥物使用方式，以提升其在 AML 治療中的價值。

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