一、引言

　　急性髓系白血病（AML）是一種侵襲性血液腫瘤，傳統治療手段對部分患者療效有限。近年來，對 AML 發病機制理解的深入，促使眾多新藥問世，格拉斯吉布 便是其中備受關注的一種。它作為口服刺猬通路抑制劑，為不適合強化化療的 AML 患者帶來了新希望，在 AML 治療領域具有重要意義。

　　二、格拉斯吉布 臨床前原理

　　AML 的發病機制與多種信號通路異常相關，刺猬通路便是其中關鍵的一條。在正常生理狀態下，刺猬通路參與胚胎發育和組織穩態維持，但在 AML 中，該通路異常激活，為白血病干細胞的增殖、存活和自我更新提供了支持。格拉斯吉布 通過特異性地抑制刺猬通路中的關鍵蛋白，阻斷信號傳導，從而干擾白血病干細胞的生存微環境，抑制其惡性生物學行為。臨床前研究表明，格拉斯吉布 不僅能直接抑制白血病細胞的生長，還能增強其他化療藥物對白血病細胞的敏感性，為其臨床應用奠定了理論基礎。

　　三、重要臨床試驗

　　（一）獲批關鍵試驗

　　2018 年 格拉斯吉布 獲批與低劑量阿糖胞苷聯合用于治療不適合強化化療的新診斷 AML 患者，這一批準基于堅實的臨床試驗數據。在相關試驗中，招募了大量不適合強化化療的 AML 患者，隨機分為 格拉斯吉布 聯合低劑量阿糖胞苷治療組和單獨低劑量阿糖胞苷治療組。結果顯示，聯合治療組在總生存期、無進展生存期等關鍵指標上均顯著優于單藥治療組，充分證明了 格拉斯吉布 聯合方案在這部分患者中的有效性和安全性，成為其獲批的關鍵依據。

　　（二）后續大型試驗

　　目前，有 2 項大型隨機、安慰劑對照 3 期試驗（AML BRIGHT 1019）正在招募新診斷的 AML 患者。這兩項試驗根據患者對誘導化療的耐受能力，分別評估 格拉斯吉布 聯合強化化療或阿扎胞苷的療效。對于能夠耐受誘導化療的患者，探究 格拉斯吉布 聯合強化化療是否能進一步提高緩解率和生存率；對于不耐受誘導化療的患者，評估 格拉斯吉布 聯合阿扎胞苷的治療效果。這些試驗的結果將進一步拓展 格拉斯吉布 在 AML 治療中的應用范圍，為臨床治療決策提供更豐富的依據。

　　四、在 AML 和其他髓系疾病中的未來試驗

　　（一）AML 領域

　　除了上述正在進行的 3 期試驗，未來還將開展更多針對不同 AML 患者亞群的臨床試驗。例如，探索 格拉斯吉布 在攜帶特定基因突變的 AML 患者中的療效，研究如何優化 格拉斯吉布 的聯合治療方案，以提高緩解深度和持續時間，降低復發風險。同時，也會關注 格拉斯吉布 在維持治療階段的作用，評估其能否延長患者的無病生存期。

　　（二）其他髓系疾病

　　在骨髓增生異常綜合征（MDS）方面，由于 MDS 與 AML 存在一定的疾病關聯和相似的發病機制，格拉斯吉布 也具有潛在的治療價值。未來試驗將聚焦于 格拉斯吉布 在不同亞型 MDS 患者中的療效和安全性，探索其能否延緩 MDS 向 AML 的轉化。在骨髓纖維化領域，雖然目前研究較少，但鑒于刺猬通路在骨髓微環境中的作用，也有可能開展相關臨床試驗，評估 格拉斯吉布 對改善骨髓纖維化患者骨髓微環境和臨床癥狀的效果。

　　五、格拉斯吉布 的應用前景

　　盡管在美國新診斷的 AML 中，格拉斯吉布 和低劑量阿糖胞苷聯合方案已被維奈托克和低甲基化藥物聯合治療所取代，但 格拉斯吉布 仍有其獨特的應用機會。在一些對維奈托克耐藥或不耐受的患者中，格拉斯吉布 聯合方案可作為替代治療選擇。此外，在同種異體干細胞移植前后，格拉斯吉布 也可能發揮作用。移植前使用 格拉斯吉布 聯合化療，有可能清除更多白血病細胞，降低腫瘤負荷，提高移植成功率；移植后使用，或許能預防白血病復發，改善患者的長期生存。在未來，隨著研究的不斷深入，格拉斯吉布 有望在更多領域改善 AML 及其他髓系疾病患者的預后，為這些患者帶來更多生存希望。

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