樂伐替尼（Lenvatinib）在肝癌治療中的前期臨床研究經歷了Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗，以及針對中國人群的REFLECT（Ⅲ期臨床試驗）中國亞組試驗，以下是具體分析：

　　一、Ⅰ期臨床試驗

　　研究目的：評估抗甲狀腺癌藥物樂伐替尼在肝癌患者中的最大耐受劑量、藥物代謝率、藥物動力學及療效。

　　研究結果：Ikeda等于2016年發表的研究表明，12 mg/d與8 mg/d分別是Child-Pugh A級組（11例）與Child-Pugh B級組（9例）患者的最適劑量。

　　意義：這一研究為后續的Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗提供了重要的劑量參考，確保藥物在肝癌患者中的安全性和有效性。

　　二、Ⅱ期臨床試驗

　　研究設計：單臂、開放性、多中心的臨床試驗。

　　研究結果：樂伐替尼的總有效率（ORR）為37%，疾病控制率（DCR）為78%，中位疾病進展時間（TTP）為7.4個月，中位總生存時間（OS）為18.7個月。

　　安全性：常見的不良反應為高血壓、掌足紅腫綜合癥、食欲減退和蛋白尿，均在可控范圍內發生。

　　意義：樂伐替尼在晚期肝癌患者中表現出一定的療效，且安全性良好，為后續Ⅲ期臨床試驗提供了有力的支持。

　　三、Ⅲ期臨床試驗

　　研究設計：多中心、隨機、雙盲臨床非劣性試驗，入組954例患者，1∶1隨機口服索拉非尼（476例）或樂伐替尼（478例）作為一線治療。

　　研究結果：

　　主要終點：樂伐替尼組患者中位總生存時間（mOS）為13.6個月，較索拉非尼組（12.3個月）延長（HR = 0.92），HR低于所設的非劣效臨界值1.08。

　　次要終點：樂伐替尼組患者中位無進展生存時間（PFS）為7.4個月，顯著長于索拉非尼組（3.7個月，OR = 0.66，P ＜ 0.001）；中位TTP為8.9個月，明顯長于索拉非尼組（3.7個月，OR = 0.63，P ＜ 0.001）；ORR為24.1%，明顯高于索拉非尼組9.2%（OR = 5.01，P ＜ 0.001）。

　　意義：樂伐替尼在肝癌一線治療中的療效得到了證實，且優于傳統藥物索拉非尼，為晚期肝癌患者提供了新的治療選擇。

　　四、REFLECT（Ⅲ期臨床試驗）中國亞組試驗

　　研究背景：樂伐替尼Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗納入的患者均來自韓國和日本，Ⅲ期臨床試驗中69%的患者來自亞洲。

　　研究結果：在中國人群亞組中，樂伐替尼可延長患者總OS達15個月，顯著高于索拉非尼的10.2個月（HR = 0.37，95%CI：0.550.56，P = 0.026）；樂伐替尼的中位PFS為9.2個月，顯著高于索拉非尼的3.6個月（HR = 0.55，95%CI：0.420.72，P = 0.00001）。

　　安全性：樂伐替尼組和索拉非尼組發生由于治療引起相關不良反應的患者數類似。

　　特殊發現：由于全球肝癌病因的差異（西方以丙型肝炎為主，中國以乙型肝炎為主），樂伐替尼對于乙型肝炎肝癌患者的療效優于丙型肝炎肝癌患者，預示著樂伐替尼對于我國主要以乙型肝炎為因導致的肝癌患者的獲益增加。

　　樂伐替尼在肝癌治療中的前期臨床研究經歷了從Ⅰ期到Ⅲ期的系統性評估，其療效和安全性得到了充分的驗證。在中國人群亞組中，樂伐替尼更是展現出了顯著的療效優勢，特別是對于乙型肝炎相關的肝癌患者。這些研究結果為樂伐替尼在肝癌治療中的臨床應用提供了有力的支持。

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