臨床前研究已證實，PARP抑制劑與PI3K/AKT通路抑制劑在BRCA1和BRCA2（BRCA1/2）缺陷型及BRCA1/2功能完整的腫瘤中具有顯著的協同作用。為進一步探索這一發現，一項研究在64名晚期實體瘤患者中評估了卡帕塞替尼（一種AKT抑制劑）與奧拉帕利（一種PARP抑制劑）的兩種聯合治療方案。

　　該研究特別招募了攜帶種系BRCA1/2突變的腫瘤患者，以及攜帶體細胞DNA損傷反應（DDR）或PI3K-AKT通路改變的BRCA1/2野生型癌癥患者。結果顯示，這兩種藥物的組合具有良好的耐受性。基于研究數據，確定了兩種推薦的II期劑量方案：第一種是奧拉帕利300mg每天兩次，聯合卡帕塞替尼400mg每天兩次，連續服用4天后停藥3天；第二種是卡帕塞替尼640mg每天兩次，連續服用2天后停藥5天。藥代動力學分析顯示，藥物濃度與劑量成正比。

　　藥效學研究進一步證實了該組合的有效性，觀察到磷酸化（p）GSK3β的抑制、pERK的增加以及BRCA1表達的減少。在56名可評估的患者中，有25名（占44.6%）獲得了臨床獲益，包括完全緩解、部分緩解或疾病穩定持續至少4個月。這些獲益的患者既包括攜帶種系BRCA1/2突變的腫瘤患者，也包括具有或不具有DDR和PI3K-AKT通路改變的BRCA1/2野生型癌癥患者。

　　此項研究作為首個聯合PARP和AKT抑制劑的臨床試驗，采用了前瞻性患者內劑量遞增設計，不僅驗證了藥物組合的安全性、耐受性和藥代動力學-藥效活性，還評估了預測反應和耐藥的生物標志物。研究結果顯示，在攜帶種系BRCA1/2突變的腫瘤以及伴有或不伴有體細胞DDR和/或PI3K-AKT通路改變的BRCA1/2野生型癌癥患者中，均觀察到了顯著的抗腫瘤活性。

　　奧拉帕利與卡帕塞替尼的聯合治療方案在BRCA1/2突變及非BRCA1/2突變的癌癥患者中均展現出了良好的治療效果和安全性，為這些患者提供了新的治療選擇。

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