在雌激素受體陽性（ER+）轉移性乳腺癌（MBC）中，AKT1 E17K激活突變的發生率約為7%。本研究通過一項多部分、首次人體的I期研究（NCT01226316），報告了口服AKT抑制劑卡帕塞替尼（capivasertib）作為單一療法或與氟維司群聯用，在AKT1 E17K突變ER+ MBC患者的擴展隊列中的耐受性和活性情況。

　　納入研究的患者需通過局部（下一代測序）或中心（基于血漿的BEAMing技術）測試確認存在AKT1 E17K突變。這些患者隨后接受卡帕塞替尼治療，劑量為480 mg每天兩次，連續4天，停藥3天，每周一次；或400 mg兩次每日與標準劑量的氟維司群聯用。研究的主要終點包括安全性、客觀緩解率（ORR，根據RECIST v1.1標準）、無進展生存期（PFS）以及24周臨床獲益率（CBR 24）。同時，在聯合用藥隊列中進行了生物標志物分析。

　　共有63名經歷過多種治療的患者參與了本研究，其中20名接受卡帕塞替尼單藥治療，43名接受卡帕塞替尼與氟維司群的聯合治療。在單藥治療組中，ORR為20%；而在聯合治療組中，對于之前接受過氟維司群治療的患者，ORR達到了36%，對于未接受過氟維司群治療的患者，ORR則為20%，盡管這部分患者在基線時可能患有更具侵襲性的疾病。通過BEAMing技術（95%，41/43）、液滴數字PCR（80%，33/41）和新一代測序（76%，31/41）可以在血漿中檢測到AKT1 E17K突變。此外，第2周期第1天AKT1 E17K水平降低≥50%與PFS的改善顯著相關。在耐受性方面，聯合用藥似乎優于單藥治療，最常見的≥3級不良事件包括皮疹（聯合用藥9% vs. 單藥治療20%）、高血糖（5% vs. 30%）和腹瀉（5% vs. 10%）。

　　卡帕塞替尼在經歷過多次治療的AKT1 E17K突變ER+ MBC患者中展現出了具有臨床意義的活性，即使對于那些之前接受過氟維司群治療且疾病進展的患者也同樣有效。同時，聯合用藥方案在改善耐受性和提高活性方面表現出了一定的優勢。這些發現為AKT1 E17K突變ER+ MBC患者提供了新的治療選擇。

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