商品名稱：LuciPral

　　生產商：盧修斯制藥（Lucius）

　　中文名稱：普拉替尼

　　英文名稱：Pralsetinib

　　藥品批準文號：08 L 1007/23

　　【概述】

　　普拉替尼是一種針對野生型RET及致癌RET融合（如CCDC6-RET）和突變（包括RET V804L、RET V804M和RET M918T）的高效激酶抑制劑，其半數最大抑制濃度（IC50s）低于0.5nm。在酶學分析中，普拉替尼對DDR1、TRKC、FLT3、JAK1-2、TRKA、VEGFR2、PDGFRb和FGFR1等激酶也表現出抑制活性，但在臨床最高濃度（Cmax）下仍具有良好的安全性。細胞實驗中，普拉替尼對RET的抑制活性顯著高于對VEGFR2、FGFR2和JAK2的抑制。

　　普拉替尼通過抑制RET融合蛋白和激活點突變驅動的下游信號通路過度激活，從而阻斷腫瘤細胞的失控增殖。在攜帶癌性RET融合或突變的細胞和動物模型中，普拉替尼展現出顯著的抗腫瘤效果，包括延長攜帶KIF5B-RET或CCDC6-RET腫瘤模型小鼠的生存期。

　　【適應癥】

　　1. 用于治療晚期RET融合陽性非小細胞肺癌的成人患者。

　　2. 用于治療經系統性治療失敗的晚期或轉移性RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）的成人和12歲及以上兒童患者，以及需要系統性治療且對放射性碘難治（如適用）的晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌（TC）的成人和12歲及以上兒童患者。

　　【規格】

　　每粒100毫克，每盒120粒。

　　【貯存】

　　建議在20°C至25°C（68°F至77°F）之間貯存。短途運輸時允許在15°C至30°C（59°F至86°F）之間。

　　【用法用量】

　　成人推薦劑量為每日一次口服400毫克，需在空腹狀態下服用（服藥前后至少分別空腹2小時和1小時）。

　　【不良反應】

　　最常見的不良反應（≥25%）包括疲勞、便秘、肌肉骨骼疼痛和高血壓。最常見的3-4級實驗室異常（≥2%）包括淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、磷酸鹽降低、血紅蛋白降低、鈉減少、鈣減少以及丙氨酸轉氨酶（ALT）升高。

　　【禁忌】

　　無明確禁忌。

　　【注意事項】

　　· 間質性肺病（ILD）/肺炎：出現1級或2級反應時，應停藥直至癥狀緩解，隨后以較低劑量恢復用藥。若發生復發性ILD/肺炎，則應永久停藥。3級或4級反應需永久停藥。

　　· 高血壓：未控制的高血壓患者應避免使用普拉替尼。用藥前應優化血壓控制，并在用藥一周后及此后至少每月監測一次血壓。

　　· 肝毒性：用藥前應監測ALT和AST水平，前3個月每兩周一次，此后每月一次。根據肝損傷程度，可能需要停藥、減量或永久停藥。

　　· 出血事件：對于嚴重或危及生命的出血，應永久停止使用普拉替尼。

　　· 傷口愈合受損風險：擇期手術前至少5天停用普拉替尼，大手術后至少2周內或直至傷口愈合前避免使用。傷口愈合并發癥緩解后恢復用藥的安全性尚未確定。

　　· 胚胎-胎兒毒性：可能對胎兒造成傷害，建議有生育能力的女性采取有效的非激素避孕措施。

　　【藥物相互作用】

　　· 強CYP3A抑制劑：避免聯合使用。

　　· P-gp和強CYP3A抑制劑聯合使用：同樣應避免，如無法避免，則需減少普拉替尼的劑量。

　　· 強CYP3A誘導劑：避免聯合使用，如無法避免，則需增加普拉替尼的劑量。

　　【安全與療效】

　　在一項多中心、非隨機、開放性、多組臨床試驗（ARROW，NCT03037385）中，評估了普拉替尼對RET融合陽性轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效。該研究納入了不同組的RET融合陽性轉移性NSCLC患者，包括接受過鉑類藥物化療的患者和未接受過治療的患者。RET基因融合通過下一代測序（NGS）、熒光原位雜交（FISH）和其他測試確定。

　　在目標人群中，對使用Dx靶向測試的患者進行了療效評估。研究納入了無癥狀中樞神經系統（CNS）轉移瘤患者，包括在研究納入前2周內類固醇使用穩定或減少的患者。患者每日口服一次400毫克普拉替尼，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。

　　根據RECIST v1.1標準，主要療效指標為總緩解率（ORR）和緩解持續時間（DOR），由一個盲法獨立中心審查（BICR）進行評估。

　　· 先前經過鉑類化療的轉移性RET融合陽性NSCLC：對87例RET融合陽性的NSCLC患者進行了療效評估。這些患者以前接受過鉑類化療。患者中位年齡為60歲，49%為女性，53%為白人，35%為亞裔，6%為西班牙裔/拉丁裔。大多數患者（94%）的ECOG表現為0-1，99%的患者有轉移性疾病，43%有中樞神經系統轉移史或目前有轉移。患者平均接受過2次全身治療；45%的患者接受過抗PD-1/PD-L1治療，25%接受過激酶抑制劑治療。52%的患者接受過放射治療。77%使用NGS檢測到RET融合。最常見的RET融合伴侶是KIF5B（75%）和CCDC6（17%）。在接受過抗PD-1或抗PD-L1治療的患者中，ORR的探索性亞組分析為59%。

　　· 未經治療的RET融合陽性NSCLC：對27例未經治療的RET融合陽性的NSCLC患者進行了療效評估。患者中位年齡為65歲，52%為女性，59%為白人，33%為亞裔，4%為西班牙裔或拉丁裔。96%的患者的ECOG表現為0-1，所有患者（100%）有轉移性疾病，37%有中樞神經系統轉移史或目前有轉移。67%使用NGS的患者檢測到RET融合。最常見的RET融合伴侶是KIF5B（70%）和CCD6（11%）。

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