晚期胃食管交界處腺癌（aGEA）是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。盡管目前一線治療方法（氟尿嘧啶、順鉑化療聯(lián)合PD-1抗體）在PD-L1陽性患者中取得了一定的生存期改善，但aGEA患者的預后仍然較差，且易產(chǎn)生耐藥性。腫瘤微環(huán)境（TME）的組成和變化對化療和免疫治療的反應具有重要影響。研究發(fā)現(xiàn)，TME中M2樣巨噬細胞與不良預后相關(guān)，而Dickkopf-related protein (DKK1)的高表達與胃癌患者生存期縮短有關(guān)。因此，針對DKK1的治療策略成為研究熱點。

　　研究方法

　　DisTinGuish試驗是一項IIa期開放標簽研究，旨在評估DKN-01（一種人源化IgG4單克隆抗體，能中和循環(huán)中的DKK1）與替雷利珠單抗和氟尿嘧啶/順鉑化療聯(lián)合應用在未經(jīng)治療的HER2陰性不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性aGEA患者中的安全性、耐受性和臨床療效。

　　研究分為三個部分，本報告關(guān)注A部分的結(jié)果：單臂評估DKN-01與替雷利珠單抗聯(lián)合CAPOX方案（順鉑、卡培他濱、奧沙利鉑）在一線HER2陰性aGEA中的安全性。

　　研究結(jié)果

　　療效：

　　mITT人群的客觀緩解率（ORR）為73%，疾病控制率（DCR）為95%。

　　DKK1高表達腫瘤患者的ORR為90%，低表達患者的ORR為67%。

　　中位無進展生存期（PFS）為11.3個月，1年P(guān)FS率為33%。

　　中位總生存期（OS）為19.5個月，1年OS率為76%，18個月OS率為55%。

　　安全性：

　　所有患者均報告了至少一種治療相關(guān)不良事件，其中96%與CAPOX化療相關(guān)。

　　60%的患者出現(xiàn)了3級或以上不良事件，最常見的是腹瀉、低鉀血癥和血紅蛋白減少。

　　DKN-01相關(guān)的不良事件包括疲勞、腹瀉、中性粒細胞計數(shù)減少等。

　　12%的患者因治療相關(guān)事件停用DKN-01，其中1例患者死于肺栓塞，被認為與研究方案相關(guān)。

　　DKN-01與替雷利珠單抗和CAPOX方案聯(lián)合應用在一線aGEA患者中顯示出良好的安全性和耐受性，并表現(xiàn)出令人鼓舞的臨床療效，且不受PD-L1表達水平的影響。特別是對于DKK1高表達的腫瘤患者，這種聯(lián)合治療方案可能更具優(yōu)勢。目前正在進行的隨機II期試驗將進一步驗證這些結(jié)果。

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