Selpercatinib（LOXO-292）和普拉替尼（BLU-667）是高效的RET選擇性蛋白酪氨酸激酶抑制劑（TKI），在治療晚期RET改變的甲狀腺癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中展現(xiàn)出了顯著的療效。然而，患者在經(jīng)歷初始治療反應(yīng)后，往往會(huì)出現(xiàn)對(duì)這些藥物的耐藥性。分析導(dǎo)致耐藥性的RET突變體及其分子機(jī)制對(duì)于優(yōu)化治療策略、改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

　　患者樣本分析：對(duì)一名RET突變甲狀腺髓樣癌（MTC）患者和一名攜帶CCDC6-RET融合的NSCLC患者的游離DNA（cfDNA）進(jìn)行了分析。這些患者在初始對(duì)Selpercatinib有顯著反應(yīng)后，出現(xiàn)了耐藥性。

　　耐藥突變的鑒定：在MTC患者中，發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致Selpercatinib耐藥的RET G810C/S和Y806C/N突變，以及與M918T/V804M/L突變相關(guān)的耐藥。在NSCLC患者中，檢測(cè)到了導(dǎo)致獲得性耐藥的RET G810C突變。

　　細(xì)胞系篩選：從39個(gè)對(duì)Selpercatinib耐藥的細(xì)胞系中，鑒定了3個(gè)非守門殘基的5個(gè)RET激酶結(jié)構(gòu)域突變。

　　藥物交叉耐藥性：所有5個(gè)Selpercatinib耐藥的RET突變體均對(duì)普拉替尼表現(xiàn)出交叉耐藥性。

　　晶體結(jié)構(gòu)分析：通過(guò)X射線晶體學(xué)確定了RET-Selpercatinib和RET-普拉替尼復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，揭示了這兩種RET TKI與RET的結(jié)合模式，它們的一端固定在前裂隙中，并纏繞在門壁上以進(jìn)入后裂隙。

　　本研究通過(guò)深入分析導(dǎo)致Selpercatinib和普拉替尼耐藥性的RET突變體及其分子機(jī)制，為未來(lái)開(kāi)發(fā)針對(duì)非守門人突變的新型RET TKI提供了重要線索，旨在克服耐藥性，改善RET改變癌癥患者的治療預(yù)后。

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