塞瑞替尼，作為一種下一代間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑，已在ALK重排的非小細胞肺癌患者中展現出強大的抗腫瘤功效和顱內活性。在1期和2期研究中，塞瑞替尼被證實對未接受過ALK抑制劑治療以及接受過ALK抑制劑治療且化療后病情進展（多為多線治療）的患者均具有高度活性。本研究旨在比較塞瑞替尼與單藥化療對晚期ALK重排非小細胞肺癌患者的療效和安全性，這些患者先前在克唑替尼Crizotinib和鉑類雙聯化療后病情出現進展。

　　在這項隨機、對照、開放標簽的3期試驗中，我們招募了年齡至少18歲、患有ALK重排IIIB或IV期非小細胞肺癌（至少有一個可測量病灶）且之前接受過化療（一或兩條線，包括鉑雙聯劑）和克唑替尼Crizotinib治療，并在20個國家的99個中心出現了隨后的疾病進展的患者。其他納入標準包括WHO表現狀態為0-2、器官功能和實驗室測試結果充足、預期壽命至少12周，以及已從之前的抗癌治療相關毒性中恢復。患者被隨機分配（1:1；分塊[塊大小為四]；根據WHO體能狀態[0 vs 1-2]以及是否存在腦轉移進行分層），每天禁食口服750mg塞瑞替尼（21天治療周期）或化療（靜脈注射培美曲塞500mg/m2或多西紫杉醇75mg/m2[研究者選擇]，每21天一次）。由于疾病進展而停止化療的患者可以轉入塞瑞替尼組。主要終點是無進展生存期。

　　研究共納入231名患者，其中115例（50%）接受塞瑞替尼治療，116例（50%）接受化療（40例[34%]接受培美曲塞，73例[63%]接受多西他賽，3例[3%]在接受治療前停藥）。中位隨訪時間為16.5個月（IQR 11.5-21.4）。與化療相比，塞瑞替尼的中位無進展生存期顯著改善（塞瑞替尼為5.4個月[95% CI 4.1-6.9]，而化療為1.6個月[1.4-2.8]）；風險比0.49[0.36-0.67]；p<0.0001。

　　在安全性方面，塞瑞替尼組115名患者中有49名患者（43%）報告了嚴重不良事件，化療組113名患者中有36名患者（32%）報告了嚴重不良事件。各組之間與治療相關的嚴重不良事件相似（塞瑞替尼組有13例[11%]，化療組有12例[11%]）。塞瑞替尼組中最常見的3-4級不良事件是丙氨酸轉氨酶濃度升高（115例中有24例[21%] vs 化療組113例中有2例[2%]）、γ谷氨酰轉移酶濃度升高（115例中有24例[21%] vs 1例[1%]）和天冬氨酸轉氨酶濃度增加（115例中有16例[14%] vs 1例[1%]）。

　　此外，塞瑞替尼組115名患者中有6名（5%）因不良事件而停藥，而化療組116名患者中有8名（7%）停藥。

　　研究結果表明，在克唑替尼Crizotinib治療失敗后，患者可以從更有效的ALK抑制劑中獲得顯著的臨床益處。塞瑞替尼確立了該患者群體中比化療更有效的治療選擇。

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