在臨床前模型中，mTORC1抑制劑依維莫司（EVE）與磷脂酰肌醇3激酶催化亞基p110α阻斷劑阿培利司（ALP）的聯合使用已展現出協同功效，這為在臨床環境中測試ALP和EVE的組合提供了有力支持。本研究的主要目的是確定ALP聯合EVE以及聯合EVE和依西美坦（EXE）的最大耐受劑量（MTD）/推薦擴張劑量（RDE），并評估ALP的安全性、初步療效，研究其對EVE的藥代動力學影響，以及確定藥物間相互作用的程度。

　　本研究在晚期實體瘤患者以及激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的晚期乳腺癌（ABC）絕經后女性中進行了劑量遞增測試。劑量擴展階段則針對胰腺神經內分泌腫瘤和腎細胞癌（RCC）患者（均為未接受過雷帕霉素抑制劑[mTORi]治療的機制靶點）、經mTORi治療的實體瘤患者，以及HR+、HER2-晚期乳腺癌絕經后女性進行。

　　在雙劑量遞增階段，10名患者中有5名（50%）報告了劑量限制性毒性（DLT）。具體而言，在300mg劑量組中，出現了一例2級高血糖、一例3級腹瀉；250mg劑量組中，出現了一例2級高血糖、一例4級低鈣血癥；200mg劑量組中，有一例患者出現3級腹瀉和3級口腔炎。最終，ALP 250mg+EVE 2.5mg的組合被確定為晚期實體瘤受試者的MTD/RDE。在三聯升級階段，一名接受ALP 200mg+EVE 2.5mg+EXE 25mg的患者出現了3級急性腎損傷的DLT，因此該劑量組合被確定為晚期HR陽性HER2陰性乳腺癌受試者的MTD和RDE。

　　常見的不良事件（≥30%的患者出現）包括高血糖、口腔炎、腹瀉、惡心、虛弱、食欲下降和疲勞。RCC隊列的16周無進展生存率為52.4%（90%置信區間[CI]：32.8%，71.4%），而之前的pNET隊列為35.3%（90% CI：16.6%，58.0%）。在ALP存在下，2.5mg EVE的藥代動力學基本沒有變化，且與劑量（250mg或300mg）無關。ALP和EVE之間沒有觀察到臨床相關的藥物相互作用。

　　總體而言，ALP與EVE和EXE的組合治療展現出可控且可逆的安全性，與單獨使用相比，并未發現意外的安全信號。同時，ALP、EVE和EXE在相互組合時的藥代動力學也基本沒有變化。

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