杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）是由肌營養(yǎng)不良蛋白缺乏導致的兒童期最常見肌營養(yǎng)不良癥。臨床前研究和2期臨床試驗數(shù)據(jù)表明，組蛋白脫乙酰酶抑制劑givinostat可能有助于抵消這種蛋白缺乏的影響。本研究旨在評估givinostat在治療DMD中的安全性和有效性。

　　方法：本研究為一項在11個國家的41個三級醫(yī)療機構(gòu)進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗。符合資格的患者為能活動的男性，年齡至少6歲，已基因診斷為DMD，能完成兩次四樓梯攀爬評估（平均時間8秒或更少，且時間差異在1秒以內(nèi)），上升時間至少3秒但不超過10秒，并已接受至少6個月的全身皮質(zhì)類固醇治療。參與者被隨機分配（2:1的比例）接受口服givinostat或匹配的安慰劑，每天兩次，持續(xù)72周，并根據(jù)是否同時使用類固醇進行分層。治療分配對男孩、研究人員、現(xiàn)場和申辦方工作人員均保密。劑量根據(jù)體重靈活調(diào)整，如不耐受則減少。根據(jù)基線股外側(cè)肌脂肪分數(shù)（VLFF，通過磁共振波譜測量）將患者分為兩組：A組VLFF在5%-30%之間，B組VLFF≤5%或>30%。主要終點是比較A組中givinostat與安慰劑對四樓梯攀爬評估結(jié)果從基線到72周變化的影響。對所有接受至少一劑研究藥物的男孩進行安全性評估。當A組前50名男孩完成12個月治療后，進行臨時無效評估，并使用四樓梯攀爬評估的屏蔽數(shù)據(jù)調(diào)整樣本大小。

　　結(jié)果：共359名男孩接受資格評估，其中179人被納入研究（中位年齡9.8歲[IQR 8.1-11.0]），并全部被隨機分配（118人接受givinostat，61人接受安慰劑）；170人(95%)完成了研究。在179名入組男孩中，120名（67%）屬于A組（81名接受givinostat，39名接受安慰劑）；其中114人(95%)完成了研究。對于A組患者，與基線相比，接受givinostat的男孩在72周時的四樓梯攀爬評估結(jié)果的幾何最小二乘平均比為1.27(95% CI 1.17-1.37)，而接受安慰劑的患者為1.48(1.32-1.66)（比率0.86，95% CI 0.745-0.989；p=0.035）。givinostat組最常見的不良事件是腹瀉（118名男孩中有43名[36%]對比接受安慰劑的61名男孩中有11名[18%]）和嘔吐（34名[29%]對比8名[13%]）。未發(fā)生與治療相關的死亡。

　　結(jié)論：在研究期間，患有DMD的步行男孩中，兩組的四樓梯攀爬評估結(jié)果均出現(xiàn)惡化；然而，與安慰劑組相比，givinostat組的下降幅度明顯較小。中期安全性分析后，盡管givinostat的劑量減少，但未報告新的安全信號。這表明，在治療DMD男孩中，givinostat相對于安慰劑具有一定的療效，并且其安全性是可接受的。

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