伊馬替尼作為一線治療藥物，在治療GIST中起到了重要作用，但許多患者最終會(huì)對(duì)其產(chǎn)生耐藥。因此，研究新的治療策略以克服這種耐藥變得至關(guān)重要。

　　舒尼替尼是一種多激酶抑制劑，它不僅可以抑制KIT，還能抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）受體的磷酸化，因此被用作伊馬替尼耐藥GIST的二線治療藥物。

　　最近開發(fā)的HSP90抑制劑匹米替比（PIM）在一些臨床試驗(yàn)中顯示出了對(duì)GIST治療的潛在益處。HSP90是一種分子伴侶，它幫助多種蛋白質(zhì)（包括KIT和VEGF受體）保持在活性狀態(tài)。通過(guò)抑制HSP90，可以使這些蛋白質(zhì)降解，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

　　為了更深入地了解pimotespib與舒尼替尼聯(lián)合使用的療效和機(jī)制，研究者們使用了伊馬替尼耐藥的GIST細(xì)胞系和小鼠異種移植模型進(jìn)行了體外和體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)分析。

　　體外實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)pimotespib和舒尼替尼聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，它們能夠協(xié)同作用，通過(guò)抑制KIT的信號(hào)傳導(dǎo)和減少高爾基體中自磷酸化的KIT，強(qiáng)烈抑制伊馬替尼耐藥GIST細(xì)胞的生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

　　在小鼠異種移植模型中，聯(lián)合治療同樣顯示出了增強(qiáng)的抗腫瘤效果。除了抑制KIT信號(hào)通路外，研究者們還觀察到聯(lián)合治療降低了腫瘤微血管密度，這意味著它可能同時(shí)干擾了腫瘤的血供和營(yíng)養(yǎng)支持。

　　進(jìn)一步的研究揭示了pimotespib通過(guò)抑制HSP90的兩個(gè)客戶蛋白——蛋白激酶D2和缺氧誘導(dǎo)因子-1α，來(lái)降低GIST細(xì)胞中VEGF的表達(dá)。這兩個(gè)蛋白都參與調(diào)節(jié)腫瘤的血管生成過(guò)程。

　　綜上所述，pimotespib和舒尼替尼的聯(lián)合使用，通過(guò)同時(shí)抑制KIT信號(hào)傳導(dǎo)和血管生成信號(hào)通路，為克服伊馬替尼耐藥GIST提供了一種新的有效策略。這項(xiàng)研究的結(jié)果為未來(lái)設(shè)計(jì)針對(duì)GIST的新型聯(lián)合治療方案提供了理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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