艾樂替尼是一種高效、選擇性ALK抑制劑，具有針對L1196M看門人突變以及其他繼發(fā)突變（例如G1269A）的活性。它不抑制MET激酶，對ROS1具有較低的抑制活性，但對RET激酶具有抗增殖活性。

　　在日本進(jìn)行的一項(xiàng)I/II期研究（AF-001JP）中，ALK陽性且未接受克唑替尼治療的NSCLC患者接受了艾來替尼治療。由于最高劑量沒有劑量限制性毒性（DLT）或4級不良事件，因此推薦的II期劑量為每天兩次300mg。在II期部分，ORR為93.5％（95％CI：82.1-98.6）。26％的患者出現(xiàn)3級不良事件，包括中性粒細(xì)胞減少癥和血肌酐磷酸激酶（CPK）升高。這項(xiàng)研究導(dǎo)致艾來替尼于2014年7月在日本獲得批準(zhǔn)用于治療晚期ALK陽性NSCLC。在艾樂替尼的I/II期研究（AF-002JG）中，根據(jù)活性、耐受性和藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，建議II期服用600mg，每日兩次。

　　在美國，全球NP28763和北美NP28761II期研究測試了艾來替尼在克唑替尼難治性患者中的活性。在NP28763中，在138名接受或未接受化療的克唑替尼預(yù)處理患者中，艾來替尼600mg的ORR為50％，mPFS為8.9個月。在初治化療患者中，ORR為69.2％，mPFS為13個月。CNS疾病的控制率為83％，中位緩解持續(xù)時間為10.3個月。常見的不良事件包括便秘、疲勞和外周水腫。

　　在北美期N28761研究中，87名克唑替尼難治性患者的ORR為48％，mPFS為8.1個月。這些結(jié)果導(dǎo)致艾樂替尼于2015年12月獲批用于治療在克唑替尼治療后病情進(jìn)展的ALK陽性晚期NSCLC患者。

　　眾所周知，艾樂替尼在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移（包括軟腦膜疾病）中高度激活。在兩項(xiàng)II期研究的匯總分析中，在50名患有可測量CNS疾病的患者中觀察到顱內(nèi)ORR為64％。這被認(rèn)為是由于艾樂替尼避免了外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PgP，從而實(shí)現(xiàn)了更高的CNS治療濃度。

　　在開放標(biāo)簽III期（J-ALEX）試驗(yàn)中，比較了艾樂替尼和克唑替尼在未經(jīng)ALK抑制劑治療的日本患者中的療效和安全性，這些患者既往未接受化療或僅接受過一種化療方案。63名患者以1:1的方式隨機(jī)接受艾樂替尼300毫克每天兩次或克唑替尼250毫克每天兩次。共有207名患者入組；與克唑替尼相比，艾樂替尼未達(dá)到mPFS。同樣，III期（ALEX）試驗(yàn)在先前未經(jīng)治療的晚期ALK陽性患者（包括無癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者）中對艾來替尼和克唑替尼進(jìn)行了比較。共有303名患者入組并隨機(jī)接受艾樂替尼（600毫克，每天兩次）或克唑替尼（250毫克，每天兩次）治療。研究者評估的艾樂替尼組PFS率顯著高于克唑替尼組。使用艾樂替尼治療的患者中有12％出現(xiàn)CNS疾病進(jìn)展，而使用克唑替尼治療的患者為45％。艾樂替尼比克唑替尼更能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。這些III期數(shù)據(jù)表明，艾來替尼有可能成為伴或不伴CNS疾病的ALK陽性NSCLC患者的一線治療藥物，并具有神經(jīng)保護(hù)作用。

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