HER2在大約20％的乳腺癌（BC）中擴增或過度表達。HER2靶向治療顯著改善了HER2+BC患者的預后，然而，抗HER2治療的新發(fā)耐藥和獲得性耐藥很常見。據(jù)報道，約30％的HER2+BC存在PIK3CA基因的激活突變，該突變與抗HER2療法的耐藥性和不良預后相關。使用一組HER2+BC細胞系研究了α特異性PI3K抑制劑阿培利司單獨使用或與抗HER2療法聯(lián)合使用的體外和體內(nèi)抗腫瘤功效。

　　使用PIK3CA突變體（HCC1954、KPL4和JMT1）和野生型（BT474和SKBR3）HER2+BC細胞系。HCC1954和KPL4細胞長期暴露于濃度不斷增加的阿培利司或阿培利司+曲妥珠單抗，以產(chǎn)生對阿培利司（AR）和阿培利司+曲妥珠單抗（ATR）具有獲得性耐藥性的衍生物。HCC1954、KPL4及其AR和ATR衍生物的轉(zhuǎn)錄組譜通過RNA測序確定。通過MTT測定評估細胞生長。通過蛋白質(zhì)印跡評估關鍵PI3K通路成分的蛋白質(zhì)水平的變化。對來自癌癥依賴性圖（DepMap）和KMPlot數(shù)據(jù)集的基因表達、細胞和患者數(shù)據(jù)進行了詢問。

　　與PIK3CA野生型細胞相比，含有PIK3CA激活突變的HER2+BC細胞系對單一或雙重抗HER2阻斷的敏感性較低。阿培利司治療可對有或沒有PIK3CA突變的細胞生長產(chǎn)生劑量依賴性抑制，并增強抗HER2療法的體外抗腫瘤功效。此外，阿培利司極大地延遲了體內(nèi)HCC1954異種移植物的腫瘤生長。對顯著差異表達基因的功能注釋表明，與天然細胞相比，阿培利司耐藥模型中與氧化還原、細胞增殖、免疫反應和RNA合成相關的生物過程存在共同激活。在對阿培利司或阿培利司+曲妥珠單抗獲得性耐藥的模型中發(fā)現(xiàn)了8個常見上調(diào)基因（log2倍數(shù)變化＞1，錯誤發(fā)現(xiàn)率[FDR]＜0.05）。其中，AKR1C1與體外阿培利司耐藥相關，并且與HER2+BC患者的預后不良相關。

　　研究結(jié)果支持使用α選擇性PI3K抑制劑來克服PIK3CA突變HER2+乳腺癌中單一或雙重HER2阻斷相關的治療局限性。未來的研究有必要證實候選基因/途徑在阿培利司耐藥中的潛在作用。

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