乳腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)出了年輕化和逐年上升的趨勢。晚期HER2陽性乳腺癌新藥妥卡替尼Tucatinib為患者帶來新的選擇和希望。

　　關(guān)于妥卡替尼Tucatinib

　　妥卡替尼Tucatinib(ONT-380)是一種有效的，選擇性的ATP競爭性口服給藥的HER2小分子抑制劑。對于純化的HER2酶，妥卡替尼Tucatinib具有納摩爾活性，并且在基于細胞的測定中，HER2對表皮生長因子受體(EGFR)的選擇性約為500倍。相對于EGFR，它選擇性地抑制受體酪氨酸激酶HER2。在HER2過表達的細胞系中，它阻斷HER2及其下游效應子Akt的增殖和磷酸化。相反，在EGFR過表達細胞系中，它弱抑制磷酸化和增殖，證明妥卡替尼Tucatinib可能具有阻斷HER2信號傳導而不會引起EGFR抑制毒性的潛力。

　　一項名為HER2CLIMB的國際試驗，在先前用曲妥珠單抗，帕妥珠單抗和T-DM1治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中測試了口服藥物妥卡替尼Tucatinib的治療效果。該試驗全球各地招募了615名患者。隨機選擇410名參與者接受妥卡替尼Tucatinib聯(lián)合曲妥珠單抗和化療藥物卡培他濱;對照組202例患者接受了曲妥珠單抗，卡培他濱和安慰劑治療。

　　在開始治療的一年后，無進展生存率妥卡替尼Tucatinib組33%，而對照組僅為12%。妥卡替尼Tucatinib組的兩年總生存期為45%，安慰劑組僅為27%。在癌癥轉(zhuǎn)移至大腦的患者中，妥卡替尼組中有25%的患者還活著，開始治療一年后病情沒有進展，而對照組中則全部進展。

　　在非隨機，開放性研究的IB期結(jié)果中，用妥卡替尼Tucatinib加卡培他濱治療的客觀反應率高達83%，接受妥卡替尼Tucatinib加曲妥珠單抗的客觀反應率40%。在接受所有3種藥物聯(lián)合治療的患者中，客觀反映率61%。妥卡替尼Tucatinib還在腦轉(zhuǎn)移瘤患者表現(xiàn)出活性。在對所有組合的探索性分析中，在具有腦轉(zhuǎn)移的12名患者(42%)中的5名中觀察到腦特異性反應。

　　妥卡替尼Tucatinib不良反應

　　與拉帕替尼和來那替尼一樣，妥卡替尼Tucatinib是一種口服TKI。然而，妥卡替尼Tucatinib僅阻斷HER2，與其他針對多種受體的藥物相比，導致皮疹和腹瀉等脫靶效應更少。用于治療晚期HER2陽性乳腺癌，它能夠在一定程度上控制不良反應的發(fā)生。

　　在接受多線治療方案的晚期HER2陽性乳腺癌患者人群中，妥卡替尼Tucatinib不僅可以作為單一藥物，還可以與曲妥珠單抗和卡培他濱以及T-DM1聯(lián)用，穿過血腦屏障，將死亡風險降低了三分之一，這樣的效果是前所未有的。希望這種新療法可以早日獲批上市，成為HER2陽性乳腺癌的治療新標準。

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