卡博替尼XL184的不良反應及處理辦法

　　卡博替尼是比較全能的腫瘤靶向藥，同時副作用也比較大，卡博替尼用于治療轉移性甲狀腺髓樣癌的推薦劑量為每日140 mg。

　　用藥時應避免與食物同服，即藥前2小時、服藥后1小時內不要進食。服藥12小時內不再服用漏服藥物。服藥期間，不能攝取已知可抑制細胞色素P450酶的食物（如葡萄柚，葡萄柚汁）或營養添加劑。當出現以下癥狀是，應積極處理：

　　1 穿孔和瘺管：臨床試驗中，經XL184治療后分別有3%和1%的患者出現胃腸穿孔和瘺管。全為重度且1例胃腸瘺管患者死亡（<1%）。經XL184治療后有4%的患者發生非胃腸道瘺管包括氣管/食管，其中有2例（1%）死亡。

　　應監測患者的穿孔和瘺管癥狀。一旦出現穿孔或瘺管，終止XL184治療。

　　2 出血：服用XL184會出現嚴重的甚至致命的出血。與安慰劑組相比，經XL184治療的患者出現3度或以上出血事件的發生率更高（3%對1%）。

　　近期有出血或咯血病史的患者不得使用XL184治療。

　　如出現消化道出血，大便潛血（++）以上、嘔血或鮮血便，應加強觀察。判斷上消化道出血者（典型指征為柏油樣黑便）應禁食，并給予止酸、保護胃粘膜、止血（止血環酸、立止血等），必要時可以使用奧曲肽；對于下消化道出血者（便中帶偏紅色血），應積極給予止血、支持對癥治療，出血無法控制者，必要時需外科處理。

　　3 血栓事件：經XL184治療的患者血栓事件發生率增加（XL184組和安慰劑組的發生率：靜脈血栓栓塞6%對3%，動脈血栓栓塞2%對0%）。

　　結合患者個體情況，評估血栓發生風險，遵醫囑服用阿司匹林預防血栓相關風險。適度活動，避免長時間臥床，以免發生深靜脈血栓。一旦出現急性心肌梗死或任何有臨床意義的動脈血栓栓塞并發癥指征，應終止XL184的治療，并對癥給予溶栓治療。

　　4 傷口并發癥：有報告服用XL184發生傷口并發癥。

　　手術前至少停用XL184給藥28天。后續XL184的治療需根據術后傷口愈合情況而定。出現需醫療干預的傷口并發癥或傷口開裂則停用XL184。

　　5 高血壓：在隨機試驗中，依據美國全國聯盟對預防、診斷、評價和治療高血壓的標準（修訂的JNC標準） 確認，由治療誘發的1或2期高血壓事件，XL184治療組發生率增加（61%對安慰劑組30%）。

　　開始服用XL184前及治療期間應有規律地監測血壓。對于經臨床干預仍控制不理想的血壓升高，應暫停XL184治療；血壓得到控制時，降低XL184劑量繼續治療。抗高血壓治療無法控制的嚴重高血壓則終止服用XL184。

　　6 下頜骨壞死：經XL184治療的患者有1%發生下頜骨壞死（ONJ）。ONJ可表現為下頜疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蝕、牙齒或牙周感染、牙痛、牙齦潰瘍或腐蝕、口腔外科手術后，下頜持續疼痛、口腔或下頜愈合緩慢。

　　開始服用XL184前及治療期間需定期進行口腔檢查。建議患者養成良好口腔衛生習慣。如可能，進行有創的牙科手術前，至少停止28天的XL184給藥。

　　7 手足皮膚反應：經XL184治療的患者中，有50%發生手足皮膚反應（PPES），13%的患者發生的嚴重程度為重度（≥3度）。

　　應加強皮膚護理，保持皮膚清潔，避免繼發感染；避免壓力或摩擦；使用潤膚霜或潤滑劑，局部使用含尿素和皮質類固醇成分的乳液或潤滑劑；必要時局部使用抗真菌或抗生素治療。出現3-4度PPES或無法耐受的2度PPES患者暫停服用XL184，直至其恢復至1級；后續恢復XL184治療時降低劑量。

　　8 蛋白尿：經XL184治療，4例患者（2%）出現蛋白尿，包括1例腎病綜合征，而安慰劑組患者沒有出現。XL184治療期間定期監測尿蛋白。

　　發生腎病綜合征的患者終止XL184治療。

　　9 可逆性后部白質腦病綜合征：可逆性后部白質腦病綜合征 （RPLS）――通過MRI檢測特異性診斷的皮下血管性水腫綜合征，有1例患者（<1%）出現。任何表現為癲癇、頭痛、視覺失調混亂或心理機能改變的患者需進行RPLS評估。

　　出現RPLS的患者應終止XL184治療。

　　10 生殖毒性：妊娠婦女服用XL184會導致胎兒損害。暴露在低于XL184臨床推薦劑量

　　大鼠即可出現孕胎死亡，同時，大鼠骨骼異常、兔內臟異常、畸形發生率增加。

　　11 其他不良反應數據

　　經XL184治療，超過25%患者發生，且高于對照組5%的不良反應，按發生率下降排列如下：腹瀉、口腔炎、手足皮膚綜合征（PPES）、體重下降、食欲不振、惡心、乏力、口腔疼痛、頭發變色、味覺障礙、高血壓、腹痛、便秘。

　　最常見的實驗室指標異常（＞25%）包括：AST升高，ALT升高，淋巴細胞減少，ALP升高，低鈣血癥，中性粒細胞減少，血小板減少，低磷血癥，高膽紅素血癥。

　　超過5%患者發生的3~4度不良反應和實驗室指標異常，且與對照組相比高于2%，按發生率下降排列如下：腹瀉，手足皮膚綜合征（PPES），淋巴細胞減少，低血鈣癥，疲勞，高血壓，乏力，ALT升高，體重下降，口腔炎，食欲不振。

　　經XL184治療的患者有6%發生致死性不良反應，包括出血、肺炎、敗血癥、瘺管、心臟驟停以及具體不詳的死亡。安慰劑組有5%患者發生致命性不良反應，包括敗血癥，肺炎和疾病進展。 

　　卡博替尼在國內還未上市，在印度已上市，印度版卡博替尼的價格是多少呢?

　　卡博替尼印度版不是仿制藥，而是印度進口藥，受到印度法律政策的限制，卡博替尼在印度價格較低。

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