坦羅莫司

　　商品名：Torisel

　　藥品名：Temsirolimus

　　規(guī)　格：25mg

　　適應(yīng)癥：腎細(xì)胞癌

　　【藥物名】Temsirolimus

　　【商品名】Torisel

　　【通用名】坦羅莫司/替西羅莫司

　　【美國(guó)初次批準(zhǔn)】2007年5月30

　　【靶點(diǎn)】mTOR

　　【分子結(jié)構(gòu)】分子式：C56H87NO16分子量為：1030.30

　　【生產(chǎn)公司】輝瑞公司

　　【適應(yīng)癥】

　　TORISEL是適用于晚期腎細(xì)胞癌的治療。

　　【劑量和藥物管理】

　　(1)晚期腎細(xì)胞癌：

　　對(duì)晚期腎細(xì)胞癌TORISEL的推薦劑量是25 mg，歷時(shí)30-60min輸注，每周1次。堅(jiān)持治療直到疾病進(jìn)展或不耐受。

　　（2）預(yù)先給藥：

　　每次給藥前需進(jìn)行預(yù)防性靜脈輸注25-30mg苯海拉明(或其他抗組胺劑)，歷時(shí)約30min。

　　(3)劑量調(diào)整：

　　當(dāng)中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)<1,000/mm3，血小板計(jì)數(shù)<75,000/mm3，或NCICTCAE3級(jí)或更大不良反應(yīng)時(shí)，暫停給藥。一旦毒性已解決至2級(jí)或更低，可恢復(fù)Torisel給藥，以5mg/周的梯度對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整，并保證給藥劑量不低于15mg/周。

　　（4）調(diào)整劑量指導(dǎo)原則：

　　肝受損：肝受損患者需謹(jǐn)慎使用。如在有輕度肝受損患者中(膽紅素>1–1.5×ULN或AST>ULN 且膽紅素≤ULN)必須給予TORISEL，減低TORISEL劑量至15mg/周。在膽紅素>1.5×ULN患者中禁止使用TORISEL。

　　同時(shí)用強(qiáng)CYP3A4抑制劑：應(yīng)避免同時(shí)使用強(qiáng)CYP3A4抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、印地那韋、奈法唑酮、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、和伏立康唑)。葡萄柚汁也可能增加血漿西羅莫司的濃度(西羅莫司脂化物的一種主要代謝物)和應(yīng)避免。如患者必須同時(shí)給予一種強(qiáng)CYP3A4抑制劑，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)研究，應(yīng)考慮TORISEL劑量減低至12.5 mg/周。TORISEL的這個(gè)劑量預(yù)計(jì)調(diào)整AUC至無(wú)抑制劑觀察到的范圍。但是，在接受強(qiáng)CYP3A4抑制劑患者沒(méi)有用這個(gè)劑量調(diào)整的臨床資料。如終止強(qiáng)抑制劑，患者需要進(jìn)行1周的清除期，方可將Torisel的劑量調(diào)整到接受強(qiáng)CYP3A抑制劑之前的用藥劑量。

　　同時(shí)用強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑：應(yīng)避免同時(shí)用強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑(如地塞米松，苯妥英，卡馬西平，利福平，利福布汀，rifampacin)。如患者必須同時(shí)給予一種強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)研究，應(yīng)考慮TORISEL劑量從25 mg/周增加直至50 mg/周。TORISEL的這個(gè)劑量預(yù)計(jì)調(diào)整AUC至無(wú)誘導(dǎo)劑觀察到的范圍。然而臨床上沒(méi)有接受強(qiáng)CYP3A抑制劑時(shí)劑量調(diào)整的相關(guān)數(shù)據(jù)。如終止強(qiáng)誘導(dǎo)劑，患者需要進(jìn)行1周的清除期，方可將Torisel的劑量調(diào)整到接受強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑之前的用藥劑量。

　　（5）制備：給藥前用肉眼觀察容器中是否有顆粒物質(zhì)和變色。輸注用的Torisel稀釋液應(yīng)儲(chǔ)存在瓶?jī)?nèi)(玻璃，聚丙烯)或塑料袋(聚丙烯，聚烯烴)并通過(guò)聚乙烯給藥裝置給藥。注射用的25mg Torisel在注射之前需根據(jù)美國(guó)藥典USP的要求進(jìn)行進(jìn)一步稀釋。稀釋液的制備過(guò)程須在無(wú)菌條件下進(jìn)行。制備第一步：制備濃縮液-稀釋液混合物A.每一瓶Torisel在使用前必須與1.8mL的稀釋液進(jìn)行稀釋。所得溶液濃度為30mg/3mL(10mg/mL).B.倒轉(zhuǎn)小瓶來(lái)使溶液混合均勻，溶液為無(wú)色至淺黃色，肉眼觀察不到固體顆粒。濃縮液-稀釋液混合物可以在低于25℃的條件下穩(wěn)定長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)。制備第二步：稀釋劑的制備A.將第一步的制備的濃縮液-稀釋液10mg/mL（含有25mgTorisel）進(jìn)一步用0.9%氯化鈉注射液250mL進(jìn)行稀釋（USP），并轉(zhuǎn)移到輸液袋中。B.倒置輸液袋進(jìn)行溶液的混合，避免因?yàn)檫^(guò)度搖晃而起泡。

　　溶液是澄明至略微混濁，無(wú)色至黃色，肉眼觀察無(wú)固體顆粒。

　　(6)給藥：

　　A.氯化鈉注射容器應(yīng)由含非-DEHP材料組成，例如玻璃，聚烯烴或聚乙烯，和給藥裝置組應(yīng)由非-DEHP管組成以避免萃取二-2-乙基己基苯二甲酸酯(DEHP)。TORISEL含山梨醇80，已知增加從PVC的萃取二-2-乙基己基苯二甲酸酯(DEHP)的速率。

　　B.建議給藥一個(gè)在線的聚苯醚砜濾器有空大小不大于5 微米。

　　C.最終稀釋好的TORISEL溶液被靜脈歷30-60分鐘時(shí)間輸注每周1次。最好用一個(gè)輸注泵給藥以保證準(zhǔn)確輸送藥物。

　　D.給予最終稀釋好輸注溶液應(yīng)從藥物溶液/稀釋液混合液加入至氯化鈉注射液時(shí)間6小時(shí)內(nèi)完成。

　　兼容性和不兼容性

　　未稀釋的TORISEL注射劑不應(yīng)直接加入至水性輸注溶液。建議TORISEL在與稀釋液混合后經(jīng)0.9%氯化鈉注射液稀釋后給藥。未曾評(píng)價(jià)TORISEL在其它輸注溶液中的穩(wěn)定性。尚未評(píng)價(jià)在0.9%的氯化鈉注射劑中添加除了Torisel的其他藥物和營(yíng)養(yǎng)物的穩(wěn)定性，也應(yīng)該避免。Torisel會(huì)被酸和堿降解，因此要避免Torisel與能改變?nèi)芤簆H的藥物聯(lián)用。

　　【劑型和規(guī)格】

　　TORISEL是由下面的藥盒來(lái)供應(yīng)的：

　　TORISEL注射劑含有temsirolimus25mg/ml。小瓶含有0.2mL的多余劑量，以保證能夠滿足推薦劑量；NDC0008-1179-01Torisel稀釋劑含有1.8mL的多余體積，以保證適當(dāng)?shù)捏w積可用；NDC0008-1125-01

　　【禁忌癥】

　　膽紅素>1.5×ULN的患者禁用TORISEL。

　　【警告和注意事項(xiàng)】

　　（1）超敏性反應(yīng)：

　　接受TORISEL治療的患者中曾觀察到超敏性反應(yīng)癥狀表現(xiàn)包括但不限于：過(guò)敏反應(yīng)，呼吸困難，臉紅和胸痛。

　　對(duì)西羅莫司[sirolimus]脂化物或其代謝物(包括西羅莫司)，聚山梨醇80或?qū)�TORISEL中任何組分有超敏反應(yīng)的患者需謹(jǐn)慎使用TORISEL。

　　在靜脈西羅莫司脂化物輸注開始前應(yīng)給予患者一種H1抗組織胺。 對(duì)抗組織胺有超敏性的患者，或?yàn)槠渌�醫(yī)療原因不能接受一種抗組織胺的患者，需謹(jǐn)慎使用TORISEL。

　　如患者輸注TORISEL期間發(fā)生超敏性反應(yīng)，應(yīng)停止輸注和應(yīng)觀察患者至少30至60分鐘(依賴于反應(yīng)嚴(yán)重性)。經(jīng)醫(yī)生判斷，可恢復(fù)治療。如既往未給予H1-受體拮抗劑或H2-受體拮抗劑的患者，須在Torisel輸注前的30min，重新給藥。并歷時(shí)60min完成Torisel輸注。

　　（2）肝受損：輕度肝損傷的患者須謹(jǐn)慎使用。膽紅素>1.5×ULN患者禁用。如在有輕度肝受損患者(膽紅素>1–1.5xULN或AST>ULN且膽紅素≤ULN)中如必須給予TORISEL，減低TORISEL劑量至15 mg/周。

　　（3）高血糖/葡萄糖耐受不良：

　　TORISEL的使用很可能導(dǎo)致血清葡萄糖增加。用TORISEL治療前和期間應(yīng)檢驗(yàn)血清葡萄糖。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重口渴或尿頻、尿量增加時(shí)需報(bào)告給醫(yī)生。

　　（4）感染：

　　TORISEL的使用可能導(dǎo)致免疫抑制。應(yīng)仔細(xì)觀察患者感染的發(fā)生。

　　（5）間質(zhì)性肺疾病：

　　間質(zhì)性肺疾病的情況，在接受TORISEL患者中有時(shí)導(dǎo)致死亡。有些患者在CT斷層掃描和胸片檢查是沒(méi)有無(wú)浸潤(rùn)的癥狀或癥狀較輕，其他癥狀表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、缺氧和發(fā)熱。有些患者需要暫停給藥，并接受皮質(zhì)激素或抗生素治療，有些患者需要繼續(xù)治療，無(wú)需其他干預(yù)。建議患者及時(shí)報(bào)告出現(xiàn)的呼吸癥狀或惡化呼吸癥狀。

　　（6）高脂血癥：

　　TORISEL的使用很可能導(dǎo)致血清甘油三酯和膽固醇增加。用TORISEL治療前和期間應(yīng)檢驗(yàn)血清膽固醇和甘油三酯。

　　（7）腸穿孔：

　　在接受TORISEL患者中發(fā)生致命性腸穿孔病例。這些患者有發(fā)熱，腹痛，代謝性酸中毒，血便，腹瀉，或急腹癥。應(yīng)建議患者即使報(bào)告任何新腹痛或血便或惡化的癥狀。

　　（8）腎衰：

　　在一些出現(xiàn)疾病快速進(jìn)展和急性腎功能衰竭的病例中，尚未明確時(shí)候跟接受Torisel治療有關(guān)，并且這些病例中有些患者對(duì)透析無(wú)治療反應(yīng)。

　　（9）傷口愈合并發(fā)癥：

　　TORISEL的使用曾伴隨傷口愈合異常。所以，在手術(shù)期間使用TORISEL應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待。

　　（10）顱內(nèi)出血：

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者（原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤）和接受抗凝治療的患者在接受Torisel治療時(shí)可能使顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)增高（有可能是致命性的）。

　　(11)與CYP3A誘導(dǎo)劑或抑制劑同時(shí)給藥：誘導(dǎo)CYP3A代謝藥物：

　　強(qiáng)CYP3A4/5強(qiáng)誘導(dǎo)劑，例如地塞米松[dexamethasone]，卡馬西平[carbamazepine]，苯妥英[phenytoin]，苯巴比妥[Phenobarbital]，利福平[rifampin]，利福布汀[rifabutin]，和rifampacin可能減低活性代謝物西羅莫司的暴露。如不能給予另外治療，應(yīng)考慮調(diào)整劑量。不能確定圣約翰草是否可以降低Torisel的血液濃度。因此，患者在用藥期間避免同時(shí)服用圣約翰草。

　　抑制CYP3A代謝藥物：

　　強(qiáng)CYP3A4抑制劑，例如阿扎那韋，克拉霉素，印地那韋，伊曲康唑，酮康唑，奈法唑酮，那非那韋，利托那韋，沙奎那韋，和泰利霉素可能增加活性代謝物西羅莫司的血濃度。如不能給予另外治療，應(yīng)考慮調(diào)整劑量。

　　(12)TORISEL與舒尼替尼的同時(shí)使用:

　　TORISEL和舒尼替尼[sunitinib]聯(lián)用導(dǎo)致劑量限制毒性(3/4級(jí)紅斑丘疹，和痛風(fēng)/蜂窩組織炎需要住院)。在一項(xiàng)1期研究中TORISEL劑量為15mgIV每周和舒尼替尼25mg 口服每天(第1-28 天用藥，隨后2周不用藥),3個(gè)患者中有2個(gè)觀察到具有劑量限制毒性的不良反應(yīng)。

　　(13)接種疫苗:

　　在TORISEL治療期間應(yīng)避免接種疫苗并避免與接種疫苗的人進(jìn)行密切接觸。活疫苗的實(shí)例為：鼻滴流感，麻疹，腮腺炎，風(fēng)疹，口服脊髓灰質(zhì)炎，BCG，黃熱病，水痘和TY21a傷寒疫苗。

　　（14）妊娠：建議具有生殖能力的女性在治療期間和完成治療后的3個(gè)月必須采取有效的避孕措施。男性在治療期間和完成治療后的3個(gè)月必須采取有效的避孕措施。

　　（15） 監(jiān)視性實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)

　　在一項(xiàng)隨機(jī)的三級(jí)臨床試驗(yàn)中，每周對(duì)患者進(jìn)行一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、每?jī)芍軐?duì)進(jìn)行一次抽血檢驗(yàn)。根據(jù)醫(yī)生的判斷對(duì)Torisel治療患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)視。

　　（16）老年人用藥：基于一項(xiàng)三期臨床的結(jié)果，老年患者可能更容易出現(xiàn)腹瀉、水腫、肺炎等不良反應(yīng)。

　　【不良反應(yīng)】

　　嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括：超敏反應(yīng)、高血糖/葡萄糖耐受不良、肝受損、感染、間質(zhì)性肺疾病、高血脂、腸穿孔、腎衰、顱內(nèi)出血等。

　　最常見(jiàn)(≥30%)不良反應(yīng)包括：皮疹，虛弱，粘膜炎，惡心，水腫，和厭食。用TORISEL最常見(jiàn)觀察到(≥30%)實(shí)驗(yàn)室異常是貧血，高血糖，高脂血癥，高甘油三酯血癥，淋巴細(xì)胞減少，堿性磷酸酶升高，血清肌酐升高，低磷血癥，血小板減少癥，AST升高和白細(xì)胞減少癥。

　　【藥物相互作用】

　　（1）誘導(dǎo)CYP3A代謝藥物：

　　TORISE與利福平(一種強(qiáng)CYP3A4/5誘導(dǎo)劑)同時(shí)給藥，與TORISEL單獨(dú)給藥比較，對(duì)靜脈給藥后temsirolimus的Cmax(最高濃度)和AUC(濃度與時(shí)間曲線下面積)無(wú)顯著影響，但是減低西羅莫司(sirolimus)Cmax為65%和AUC為56%。如果不能給予另外治療，應(yīng)考慮調(diào)整劑量。

　　(2) 抑制CYP3A代謝藥物:

　　TORISEL與酮康唑(一種強(qiáng)CYP3A4抑制劑)同時(shí)給藥，與TORISEL單獨(dú)給藥比較，對(duì)temsirolimus的Cmax或AUC無(wú)明顯影響；但是，西羅莫司(sirolimus)的AUC增高3.1倍，和Cmax增高2.2倍。如果不能給予另外治療，應(yīng)考慮調(diào)整劑量。

　　(3)與被CYP2D6代謝藥物的相互作用：

　　當(dāng)25mg Torisel與地昔帕明(一種CYP2D6底物)同時(shí)給藥時(shí)，效果不受影響。Torisel與CYP2D6或CYP3A4底物聯(lián)合給藥在臨床上沒(méi)有實(shí)際意義。

　　【在特殊人群中的使用】

　　（1）妊娠：建議具有生殖能力的女性在治療期間和完成治療后的3個(gè)月必須采取有效的避孕措施。男性在治療期間和完成治療后的3個(gè)月必須采取有效的避孕措施。

　　（2）哺乳母親：尚未明確Torisel是否存在于人乳汁中。由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)Torisel的活性代謝無(wú)具有致癌的可能性，考慮藥物對(duì)母親的重要性，應(yīng)該抉擇終止哺乳還是終止給藥。

　　（3）兒童使用：:未曾確定TORISEL在兒童患者中的安全性和有效性。

　　（4）老年人使用：TORISEL的臨床研究未包括足夠數(shù)量的年齡65和以上受試者以確定他們反應(yīng)是否不同于較年輕受試者。基于一項(xiàng)三期臨床的結(jié)果，老年患者可能更容易出現(xiàn)腹瀉、水腫、肺炎等不良反應(yīng)。

　　（5）腎受損：未在腎受損的患者中進(jìn)行Torisel的臨床研究。預(yù)計(jì)腎受損不明顯影響藥物量，建議腎受損患者無(wú)需調(diào)整TORISEL劑量。未曾在正在進(jìn)行透析患者中研究TORISEL。

　　（6）肝受損：

　　膽紅素>1.5×ULN患者禁用TORISEL。輕度肝受損患者，謹(jǐn)慎使用。在有輕度肝受損患者中(膽紅素>1–1.5×ULN或AST≤1×ULN且膽紅素≤ ULN)如必須給予TORISEL時(shí)，減低TORISEL劑量至15mg/周。因?yàn)樾枰�根�?jù)肝功能調(diào)整劑量，建議開始用TORISEL前和其后定期評(píng)估AST和膽紅素水平。

　　【藥物過(guò)量】

　　對(duì)TORISEL靜脈過(guò)量無(wú)特殊治療。當(dāng)TORISEL劑量大于25mg，幾種嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，包括血栓形成，腸穿孔，間質(zhì)性肺疾病(ILD)，癲癇發(fā)作和精神病增高。

　　【藥物成分】

　　活性成分：Temsirolimus (25mg/mL)

　　非活性成分: 無(wú)水乙醇(39.5%w/v), dl-alpha-維生素E(0.075%w/v), 丙二醇(50.3%w/v),和無(wú)水枸櫞酸(0.0025%w/v).

　　TORISEL稀釋液的非活性成分：聚山梨醇80(40.0%w/v)，聚乙二醇400(42.8%w/v)和無(wú)水乙醇(19.9%w/v)。

　　【藥物機(jī)制】

　　Temsirolimus是一種mTOR(雷帕霉素靶蛋白)的抑制劑。Temsirolimus與一種細(xì)胞內(nèi)蛋白(FKBP-12)結(jié)合，而蛋白-藥物復(fù)合物抑制控制細(xì)胞分裂的mTOR的活性。mTOR活性的抑制作用導(dǎo)致在被處理腫瘤細(xì)胞中一種G1生長(zhǎng)停滯。當(dāng)mTOR被抑制，其磷酸化p70S6k和S6核糖體蛋白能力，在PI3激酶/AKT通路中mTOR的下游被阻斷。在用腎細(xì)胞癌細(xì)胞株體外研究，西羅莫司脂化物抑制mTOR的活性和導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1和HIF-2α，和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平減低。

　　【藥品儲(chǔ)存】

　　藥盒的儲(chǔ)存在2°C-8°C(36°46°F)冰箱中，避光保存。