藥品名稱：

　　【通用名稱】 甲苯磺酸索拉非尼片

　　【商品名稱】 多吉美

　　【英文名稱】 Sorafenib tosylate Tablets

成份：

　　化學(xué)名稱：4-(4-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸鹽

性狀：

　　本品為紅色圓形片。

適應(yīng)癥：

　　1.治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。

　　2.治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌。

　　目前缺乏在晚期肝細(xì)胞患者中索拉非尼與介入治療如肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）比較的隨機(jī)對(duì)照臨床研究數(shù)據(jù)，因此尚不能明確本品相對(duì)介入治療的優(yōu)劣，也不明確對(duì)既往接受過(guò)介入治療后的患者使用索拉非尼是否有益（見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】項(xiàng)）。建議醫(yī)生根據(jù)患者具體情況綜合考慮，選擇適宜治療手段。

規(guī)格：

　　0.2g

用法用量：

　　推薦劑量：推薦服用索拉非尼的劑量為每次0.4g（2×0.2g）、每日2次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。

　　服用方法

　　口服，以一杯溫開(kāi)水吞服。

　　治療時(shí)間

　　應(yīng)持續(xù)治療直至患者不能臨床受益或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。

　　劑量調(diào)整及特殊使用說(shuō)明

　　對(duì)疑似不良反應(yīng)的處理包括暫停或減少索拉非尼用量，如必需，索拉非尼的用量減為每日一次或隔日一次，每次0.4g（2×0.2g）。

　　表一列出了根據(jù)皮膚毒性做相應(yīng)的劑量調(diào)整的建議：

　　表1：根據(jù)皮膚毒性進(jìn)行劑量調(diào)整

特殊人群

　　兒童患者

　　尚無(wú)兒童患者應(yīng)用索拉非尼的安全性及有效性資料。

　　老年人（65歲以上）：性別和體重

　　不需根據(jù)患者的年齡（65歲以上）、性別或體重調(diào)整劑量。

　　肝損害患者

　　輕度到中度肝損害患者（Child-Pugh A和B）無(wú)需調(diào)整劑量。尚未進(jìn)行重度肝損害患者（Child-Pugh C）應(yīng)用索拉非尼的研究。

　　腎損害患者

　　輕度到中度腎功能損害的患者無(wú)需調(diào)整劑量。尚無(wú)重度腎功能損害或進(jìn)行透析的患者應(yīng)用索拉非尼的研究。

不良反應(yīng)：

　　以下數(shù)據(jù)主要來(lái)自本品在晚期肝細(xì)胞癌和晚期腎細(xì)胞癌臨床試驗(yàn)中獲得的安全性數(shù)據(jù)，包括歐美和亞洲國(guó)家的數(shù)據(jù)（見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】項(xiàng)下）

　　因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛多樣的條件下進(jìn)行的，在某個(gè)臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能再其他臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率進(jìn)行直接比較，也不嫩反映實(shí)際觀察到的發(fā)生率。

　　歐美關(guān)鍵性的支持本品上市的臨床研究的安全性數(shù)據(jù)：

　　最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有腹瀉、皮疹、脫發(fā)和手足皮膚反應(yīng)（國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（MedDRA)對(duì)應(yīng)為手足感覺(jué)不良綜合征）。

　　表2來(lái)自于試驗(yàn)11213中索拉非尼作為單一藥物治療的451位腎癌患者與451位使用安慰劑的腎癌患者（以白種人為主，包括少數(shù)非裔、亞裔、西班牙人及其他人種）

　　表2:試驗(yàn)11213在一治療組至少5%患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)

　�。ú捎脟�(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)毒性反應(yīng)術(shù)語(yǔ)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)NCI CTCAE 3.0版）

　　表3來(lái)自于試驗(yàn)100554中索拉非尼作為單一藥物治療的297位肝細(xì)胞癌患者和使用安慰劑治療的302位肝細(xì)胞癌患者的安全性數(shù)據(jù)（以白種人為主，包括少數(shù)非裔、亞裔和西班牙人）。

　　表3:試驗(yàn)100554任一治療組至少5%患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)

　�。ú捎脟�(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)毒性反應(yīng)術(shù)語(yǔ)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)NCI CTCAE 3.0版）

　　表4列出了多個(gè)臨床試驗(yàn)中根據(jù)不同系統(tǒng)器官（MedDRA)和發(fā)生頻率報(bào)告的藥物相關(guān)的不良事件（按照歐洲藥品管理局（EMEA）人用藥品委員會(huì)（CHMP）關(guān)于藥品說(shuō)明書(shū)的指導(dǎo)原則）。發(fā)生率定義為：很常見(jiàn)（≥1/10），常見(jiàn)（≥1/10），常見(jiàn)（≥1/100，<1/10），不常見(jiàn)（≥1/1000，<1/100），稀少（≥1/10000，<1/1000），罕見(jiàn)（≥1/10000，<1/1000），未知（不能根據(jù)已有數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)）。

　　在每個(gè)發(fā)生率組，不良反應(yīng)按嚴(yán)重程度降序排列。

　　一項(xiàng)包括638名接受索拉非尼治療患者（包括202名腎細(xì)胞癌患者，137名肝細(xì)胞癌患者和299名其他癌癥患者）的II期臨床研究中也對(duì)安全性進(jìn)行了評(píng)估。

　　在接受索拉非尼治療的患者中，被報(bào)告的最常見(jiàn)的藥物相關(guān)不良事件是皮疹（38%），腹瀉（37%），手足皮膚反應(yīng)（35%）和乏力（33%）。在接受索拉非尼治療的患者中，CTCAE（2.0版）3級(jí)和4級(jí)的藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率分別為37%和3%。

　　幾種藥物不良反應(yīng)的更多信息

　　充血性心力衰竭：在Bayer公司申辦的臨床研究中，服用索拉非尼患者充血性心力衰竭的發(fā)生率為1.9%（N=2276）。在11213研究中（腎癌研究），所報(bào)告的充血性心力衰竭的發(fā)生率在索拉非尼組和安慰劑組中分別為1.7%和0.7%。在100554研究（肝癌研究）中，索拉非尼組和安慰劑組患者充血性心力衰竭的發(fā)生率分別為0.99%和1.1%。Bayer公司申辦的一項(xiàng) 在III B-IV期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中比較卡鉑與紫杉醇+/-索拉非尼療效與安全性的隨機(jī)對(duì)照研究由于數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)得出該研究不能達(dá)到其延長(zhǎng)總生存的主要終點(diǎn)指標(biāo)而提前終止。該研究中的安全性事件與之前的研究所報(bào)告的一致。而在肺鱗癌患者中接受索拉非尼加卡鉑加紫杉醇者死亡率高于僅接受卡鉑加紫杉醇（HR 1.81，95% CI 1.19-2.74）。這一結(jié)果的確切原因仍不清楚。

　　實(shí)驗(yàn)室檢查異常

　　在腎細(xì)胞癌患者中的實(shí)驗(yàn)室檢查異常（試驗(yàn)11213）：

　　服用索拉非尼后通常會(huì)出現(xiàn)脂肪酶和淀粉酶升高。在研究11213中，索拉非尼組12%的患者為CTCAE 3或4級(jí)脂肪酶升高，安慰劑組為7%。索拉非尼組有1%的患者出現(xiàn)CTCAE 3或4級(jí)淀粉酶升高，安慰劑組為3%。在研究11213中，451例服用索拉非尼的患者發(fā)生胰腺炎有2例（CTCAE 4級(jí)）而安慰劑組451例有1例發(fā)生（CTCAE 2級(jí)）。

　　低磷血癥是很常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常，在索拉非尼組中的發(fā)生率為45%，在安慰劑組中的發(fā)生率為11%。CTCAE 3級(jí)低磷血癥（1-2mg/dL）在索拉非尼組中的發(fā)生率為13%，在安慰劑組中的發(fā)生率為3%。索拉非尼組和安慰劑組均未報(bào)告CTCAE4級(jí)的低磷血癥（<1mg/dL）病例。低磷血癥與索拉非尼的病因?qū)W關(guān)系尚不明確。

　　CTCAE 3級(jí)和4級(jí)淋巴細(xì)胞減少在索拉非尼組中的發(fā)生率為13%，在安慰劑組中的發(fā)生率為7%；中性粒細(xì)胞減少在索拉非尼組中的發(fā)生率為5%，在安慰劑組中的發(fā)生率為2%；貧血在索拉非尼組中的發(fā)生率為2%，在安慰劑組中的發(fā)生率為4%；血小板減少在索拉非尼組中的發(fā)生率為1%，在安慰劑組中的發(fā)生率為0%。

　　在肝細(xì)胞癌患者中的實(shí)驗(yàn)室檢查異常（試驗(yàn)100554）：

　　脂肪酶升高在索拉非尼組中的發(fā)生率為40%，在安慰劑組中的發(fā)生率為37%。兩組均有9%的患者出現(xiàn)CTCAE 3級(jí)或4級(jí)脂肪酶升高。淀粉酶升高在索拉非尼組中的發(fā)生率為34%，在安慰劑組中的發(fā)生率為29%。兩組均有2%的患者被報(bào)告出現(xiàn)CTCAE 3級(jí)或4級(jí)淀粉酶升高。許多病例的脂肪酶和淀粉酶升高是短暫的，并且多數(shù)病例沒(méi)有因此中斷索拉非尼治療。297例服用索拉非尼的患者中有1例發(fā)生胰腺炎（CTCAE  2級(jí)）。

　　低磷血癥是常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常。該癥在索拉非尼組中的發(fā)生率為35%，在安慰劑組中的發(fā)生率為11%；CTCAE 3級(jí)磷血癥（1-2mg/dL）在索拉非尼組中的發(fā)生率為11%；在安慰劑組中的發(fā)生率為2%。安慰劑組報(bào)告1例CTCAE 4級(jí)低磷血癥（<1 mg/dL）。低磷血癥與索拉非尼的病因?qū)W關(guān)系尚不明確。

　　在試驗(yàn)組和對(duì)照組之間，肝功能檢測(cè)指標(biāo)的升高情況相當(dāng)。AST（天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）升高在索拉非尼組中的發(fā)生率為94%，在安慰劑組的發(fā)生率為91%。CTCAE 3級(jí)或者4級(jí)的AST升高在索拉非尼組中的發(fā)生率為16%，在安慰劑組為17%。ALT（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）升高在索拉非尼組中的發(fā)生率為69%，在安慰劑組為68%。CTCAE 3級(jí)或4級(jí)的ALT升高在索拉非尼組中的發(fā)生率為3%，在安慰劑組中的發(fā)生率為8%。膽紅素升高在索拉非尼組中的發(fā)生率為47%，在安慰劑組中的發(fā)生率為45%。CTCAE 3級(jí)或4級(jí)的膽紅素升高在索拉非尼組中的發(fā)生率為10%，在安慰劑組中的發(fā)生率為11%。血清白蛋白降低在索拉非尼組中的發(fā)生率為59%，在安慰劑組中的發(fā)生率為47%。兩組中均未觀察到CTCAE 3級(jí)或4級(jí)的血清白蛋白降低。

　　堿性磷酸酶升高在索拉非尼組中的發(fā)生率為82.2%，在安慰劑組中的發(fā)生率為82.5%。CTCAE 3級(jí)的堿性磷酸酶升高在索拉非尼組中的發(fā)生率為6.2%，在安慰劑組中的發(fā)生率為8.2%。兩組均未觀察到CTCAE 4級(jí)的堿性磷酸酶升高。

　　INR升高在索拉非尼組中的發(fā)生率為42%，在安慰劑組中的發(fā)生率為34%。CTCAE 3級(jí)的INR升高在索拉非尼組中的發(fā)生率為4%，在安慰劑組中的發(fā)生率為2%。兩組中均未觀察到CTCAE 4級(jí)的INR升高。

　　淋巴細(xì)胞減少在索拉非尼組中的發(fā)生率為47%，在安慰劑組中的發(fā)生率為42%。CTCAE 3級(jí)或4級(jí)的淋巴細(xì)胞減少在兩組中的發(fā)生率均為6%。

　　中性粒細(xì)胞減少在索拉非尼組中的發(fā)生率為11%，在安慰劑組中的發(fā)生率為14%。CTCAE 3級(jí)或4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少癥在兩組中的發(fā)生率均未1%。

　　貧血在索拉非尼組中的發(fā)生率為59%，在安慰劑組中的發(fā)生率為64%。CTCAE 3級(jí)或4級(jí)的貧血在兩組中的發(fā)生率均為3%。

　　血小板減少在索拉非尼組中的發(fā)生率為46%，在安慰劑組中的發(fā)生率為41%。CTCAE 3級(jí)或4級(jí)的血小板減少癥在索拉非尼組中的發(fā)生率報(bào)告為4%，在安慰劑組中的發(fā)生率小于1%。

　　亞洲人安全性數(shù)據(jù)：

　　試驗(yàn)11515是在日本進(jìn)行的一項(xiàng)非隨機(jī)、非對(duì)照、開(kāi)放的索拉非尼治療晚期腎細(xì)胞癌的II期臨床研究，共有131名患者至少接受過(guò)一次索拉非尼治療。與歐美關(guān)鍵的臨床研究相比較，試驗(yàn)中報(bào)告的與藥物相關(guān)的不良事件是相似的，最常見(jiàn)的有：脂肪酶升高（56.5%），脫發(fā)（38.9%），淀粉酶升高（38.2%），皮疹/脫屑（37.4%）和腹瀉（33.6%）。 試驗(yàn)11559是一項(xiàng)在亞洲進(jìn)行的索拉非尼治療晚期腎細(xì)胞癌的多中心、非隨機(jī)的III期臨床研究，包括中國(guó)大陸和臺(tái)灣。在所有的至少接受過(guò)一次索拉非尼治療的39名患者中，36名患者（92.3%）發(fā)生了與藥物相關(guān)的不良事件，常見(jiàn)的為手足皮膚反應(yīng)（64.1%），脫發(fā)（35.9%），腹瀉（28.2%），疼痛（23.1%），乏力（20.5%）等。表5列出了發(fā)生率至少5%、≥3級(jí)的藥物相關(guān)不良事件。 在所有接受治療的患者中，10例患者共發(fā)生16起嚴(yán)重不良事件（SAE），其中3例患者的5起事件，經(jīng)研究者和拜耳公司總部判斷與研究藥物有關(guān)，但嚴(yán)重程度均≤CTCAE 3級(jí)。

　　表5：試驗(yàn)11559中發(fā)生率至少5%，≥3級(jí)藥物相關(guān)不良事件（安全性人群分析）

　　試驗(yàn)11849是一項(xiàng)在亞洲進(jìn)行的索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的國(guó)際多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，包括中國(guó)大陸、臺(tái)灣和韓國(guó)。在所有的至少接受過(guò)一次索拉非尼治療的149名患者中，121名患者（81.2%）發(fā)生了與藥物相關(guān)的不良事件。除惡心和嘔吐外，研究者判斷與藥物相關(guān)的不良事件在索拉非尼組患者發(fā)生率明顯高于安慰劑組。索拉非尼組最常見(jiàn)的5種藥物相關(guān)不良反應(yīng)事件依次為：手足皮膚反應(yīng)（44.3%）、脫發(fā)（24.2%）、腹瀉（22.8%）、皮疹（18.8%）和乏力（18.8%）。表6所列為研究中所觀察到的發(fā)生率≥5%的與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)事件。

　　表6：試驗(yàn)11849中治療期間任一組發(fā)生率≥5%的與藥物相關(guān)的不良事件

　　截至2007年3月19日，該試驗(yàn)中共發(fā)生嚴(yán)重不良事件95例，安慰劑組32例（42.7%），索拉非尼組63例（42.3%），兩組患者發(fā)生率相近。其中經(jīng)研究者判斷與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件共20例，安慰劑組1例（1.3%），索拉非尼組19例（12.7%）。除2例上消化道出血（4級(jí)）和1例肺炎（5級(jí)）外，其余與索拉非尼相關(guān)的嚴(yán)重不良事件均≤CTCAE 3級(jí)。表7為與索拉非尼相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

　　表7：試驗(yàn)11849中任一治療組治療期間至少1%患者出現(xiàn)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率

禁忌：

　　對(duì)索拉非尼或藥物的非活性成分有嚴(yán)重過(guò)敏癥狀的患者禁用。

注意事項(xiàng)：

　　本品必須在有使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用。

　　目前缺乏在晚期肝細(xì)胞癌患者中索拉非尼與介入治療如TACE比較的隨機(jī)對(duì)照臨床研究數(shù)據(jù)，因此尚不能明確本品相對(duì)介入治療的優(yōu)勢(shì)，也不能明確對(duì)既往接受過(guò)介入治療后患者使用索拉非尼是否有益（見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】項(xiàng)）。建議醫(yī)生根據(jù)患者具體情況綜合考慮，選擇適宜的治療手段。

　　妊娠：育齡婦女在治療期間應(yīng)注意避孕。應(yīng)告知育齡婦女患者，藥物對(duì)胎兒可能產(chǎn)生的危害，包括嚴(yán)重畸形（致畸性），發(fā)育障礙和胎兒死亡（胚胎毒性）。孕期應(yīng)避免應(yīng)用索拉非尼。只有治療收益超過(guò)對(duì)胎兒產(chǎn)生的可能危害時(shí)，才能應(yīng)用于妊娠婦女。

　　在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)索拉非尼有致畸性和胚胎-胎兒毒性（包括流產(chǎn)危險(xiǎn)增加、發(fā)育障礙），并且這些危害作用在明顯低于臨床劑量時(shí)即出現(xiàn)。基于索拉非尼對(duì)多種激酶抑制的機(jī)理和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，從而推測(cè)孕婦服用索拉非尼會(huì)危害胎兒。

　　哺乳期婦女在索拉非尼的治療期間應(yīng)停止哺乳。

　　皮膚毒性：手足皮膚反應(yīng)和皮疹是服用索拉非尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。皮疹和手足皮膚反應(yīng)通常多為NCI CTCAE 1級(jí)到2級(jí)，且多于開(kāi)始服用索拉非尼后的6周內(nèi)出現(xiàn)。對(duì)皮膚毒性反應(yīng)的處理包括局部用藥以減輕癥狀，暫時(shí)性停藥或/和對(duì)索拉非尼進(jìn)行劑量調(diào)整。對(duì)于皮膚毒性嚴(yán)重或反應(yīng)持久的患者需要永久停用索拉非尼。

　　高血壓：服用索拉非尼的患者高血壓的發(fā)病率會(huì)增加。高血壓多為輕到中度，多在開(kāi)始服藥后的早期階段就出現(xiàn)，用常規(guī)的降壓藥物即可控制。應(yīng)定期監(jiān)控血壓，如有需要?jiǎng)t按照標(biāo)準(zhǔn)治療方案進(jìn)行治療。對(duì)應(yīng)用降壓藥物后仍嚴(yán)重或持續(xù)的高血壓或出現(xiàn)高血壓危象的患者需考慮永久停用索拉非尼。

　　出血：服用索拉非尼治療后可能增加出血的機(jī)會(huì)。嚴(yán)重出血并不常見(jiàn)。一旦出血需治療，建議考慮永久停用索拉非尼。

　　華法林：部分同時(shí)服用索拉非尼和華法林治療的患者偶發(fā)出血或INR升高。對(duì)合用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間的改變、INR值并注意臨床出血跡象。

　　傷口愈合并發(fā)癥：服用索拉非尼對(duì)傷口愈合的影響未進(jìn)行正式的研究。需要做大手術(shù)的患者建議暫停索拉非尼，手術(shù)后患者何時(shí)再應(yīng)用索拉非尼的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，因此決定患者再次服用前應(yīng)先從臨床考慮，確保傷口愈合。

　　心肌缺血和/或心肌梗死：在試驗(yàn)11213中，治療相關(guān)的心機(jī)缺血/心肌梗死在索拉非尼組的發(fā)生率（2.9%）高于安慰劑組（0.4%）。在試驗(yàn)100554中，治療相關(guān)的心機(jī)缺血/心肌梗死在索拉非尼組的發(fā)生率為2.7%，在安慰劑組的發(fā)生率為1.3%。不穩(wěn)定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者沒(méi)有入組這兩項(xiàng)試驗(yàn)。對(duì)于發(fā)生心肌缺血和/或心肌梗死的患者應(yīng)考慮暫時(shí)或永久停用索拉非尼的治療。

　　QT間期延長(zhǎng)：據(jù)報(bào)道顯示，索拉非尼可延長(zhǎng)QT/QTc間期，可致室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中，對(duì)31名患者進(jìn)行基線（治療前）和治療后QT/QTc測(cè)定。經(jīng)過(guò)一個(gè)28天的治療周期，在索拉非尼體內(nèi)濃度最高的時(shí)刻，與安慰劑治療的基線相比，QTcB被延長(zhǎng)了4±19msec，而QTcF被延長(zhǎng)了9±18msec。在治療后進(jìn)行的心電圖（ECG）監(jiān)測(cè)中，沒(méi)有任何患者出現(xiàn)QTcB或QTcF大于500msec。因此，對(duì)患有或可能發(fā)展為QTc間期延長(zhǎng)的患者（例如先天性QT延長(zhǎng)綜合征的患者，以蒽環(huán)類抗生素高累積劑量治療的患者，服用抗心律失常藥物或其他導(dǎo)致QT延長(zhǎng)藥物，電解質(zhì)紊亂如低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥的患者）應(yīng)謹(jǐn)慎使用索拉非尼。當(dāng)上述患者使用索拉非尼時(shí)，應(yīng)考慮定期監(jiān)測(cè)治療期心電圖和電解質(zhì)（鎂、鉀、鈣）。

　　胃腸道穿孔：胃腸道穿孔較為少見(jiàn)。在服用索拉非尼的患者中報(bào)告出現(xiàn)胃腸道穿孔的不足1%。在一些病例中，胃腸道穿孔和腹腔內(nèi)腫瘤無(wú)關(guān)。應(yīng)停止本品治療（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。

　　肝損害：沒(méi)有重度肝損害患者（Child-Pugh C級(jí)）服用索拉非尼的研究資料。由于索拉 非尼主要是經(jīng)肝消除，其在肝功能嚴(yán)重受損的患者中的暴露量會(huì)升高。

　　藥物-藥物相互作用：

　　UTG1A1途徑：建議索拉非尼和通過(guò)UTG1A1代謝/清除的藥物（如伊立替康）聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，需謹(jǐn)慎（見(jiàn)【藥物相互作用】）。

　　多西他賽：既往研究結(jié)果顯示，多西他賽（75 mg/m2或100 mg/m2）與索拉非尼（0.2g或0.4g每日兩次給藥）聯(lián)合應(yīng)用時(shí)（索拉非尼在多西他賽用藥時(shí)停用三天），可導(dǎo)致多西他賽的AUC增加36%-80%。建議本品與多西他賽聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，需謹(jǐn)慎（見(jiàn)【藥物相互作用】）。

　　新霉素：與新霉素聯(lián)用時(shí)可導(dǎo)致索拉非尼生物利用度下降（見(jiàn)【藥物相互作用】）。

　　對(duì)駕駛和機(jī)器操作的影響：目前尚無(wú)索拉非尼對(duì)駕駛和機(jī)器操作的影響的研究。沒(méi)有證據(jù)顯示索拉非尼會(huì)影響駕駛和機(jī)器操作能力。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

　　妊娠

　　尚無(wú)妊娠期婦女服用索拉非尼的足夠臨床資料。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明藥物存在生殖毒性包括致畸性。索拉非尼和其代謝物可通過(guò)大鼠的胎盤(pán)屏障，推測(cè)索拉非尼可抑制胎兒的血管生成。 育齡婦女在治療期間應(yīng)注意避孕。如在孕期應(yīng)用索拉非尼，應(yīng)告知患者藥物對(duì)胎兒可能產(chǎn)生的危害，包括嚴(yán)重畸形（致畸性），發(fā)育障礙和胎兒死亡（胚胎毒性）。 孕期避免應(yīng)用索拉非尼。只有治療收益超過(guò)對(duì)胎兒產(chǎn)生的可能危害時(shí)，才應(yīng)用于妊娠婦女（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】）。

　　育齡婦女

　　動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明索拉非尼具有致畸性和胚胎毒性。治療期間和治療結(jié)束至少2周內(nèi)應(yīng)采取足夠的避孕措施。

　　哺乳

　　目前尚未知索拉非尼是否可進(jìn)入人類乳汁。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明索拉非尼和/或其代謝常務(wù)可進(jìn)入到乳汁中。由于很多藥物從乳汁中分泌，并且索拉非尼對(duì)嬰兒的作用尚未研究，因此婦女在該藥治療期間應(yīng)停止哺乳。

　　生殖能力

　　動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明索拉非尼可損害男性和女性的生殖能力。

兒童用藥：

　　尚無(wú)兒童患者應(yīng)用索拉非尼的安全性有效性資料。

老年用藥：

　　不需根據(jù)患者的年齡（65歲以上）調(diào)整劑量。

藥物相互作用：

　　CYP3A4誘導(dǎo)劑：尚無(wú)CYP3A4誘導(dǎo)劑影響索拉非尼藥物代謝的臨床資料。CYP3A4誘導(dǎo)劑（如利福平、貫葉連翹（或貫葉金絲桃，俗稱圣約翰草）、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和地塞米松）可能加快索拉非尼的代謝，因此降低索拉非尼的藥物濃度。

　　CYP3A4抑制劑：酮康唑是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，健康男性志愿者使用酮康唑每日一次連續(xù)7天，同時(shí)口服索拉非尼單劑量每日50 mg，索拉非尼的平均AUC并未改變。所以CYP3A4抑制劑影響索拉非尼代謝的可能性很小。

　　CYP2C9底物：華法林是CYP2C9的底物，通過(guò)比較服用索拉非尼和安慰劑的患者來(lái)評(píng)估索拉非尼對(duì)華法林的影響。與安慰劑組相比索拉非尼合用華法林的患者的平均PT-INR值并未改變。但患者合用華法林時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)INR值。

　　CYP同工酶選擇性底物：咪達(dá)唑侖、右美沙芬和奧美拉唑分別為細(xì)胞色素CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19的底物。索拉非尼與上述三種藥物聯(lián)合應(yīng)用不會(huì)改變它們的暴露量。這表明對(duì)于細(xì)胞色素P450的同工酶，索拉非尼既不是抑制劑也不是誘導(dǎo)劑。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，本品與紫杉醇聯(lián)合用藥導(dǎo)致6-羥基紫杉醇（由CYP2C8代謝的紫杉醇活性代謝物）體內(nèi)暴露量的增加，而不是下降。這些數(shù)據(jù)表明本品可能不是CYP2C8的體內(nèi)抑制劑。

　　和其他抗腫瘤藥物的相互作用：臨床試驗(yàn)中，索拉非尼和其他常規(guī)劑量的抗腫瘤藥物進(jìn)行了聯(lián)合應(yīng)用，包括吉西他濱，奧沙利鉑，紫杉醇，卡鉑，卡培他濱，阿奇素，伊立替康和多西他賽。索拉非尼不影響吉西他濱和奧沙利鉑的藥物代謝。

　　紫杉醇（225 mg/m2）及卡鉑（AUC=6）伴隨本品（每日兩次，每次≤400 mg）使用時(shí)（在使用紫杉醇/卡鉑前后，停用本品3天），不會(huì)對(duì)紫杉醇的藥代動(dòng)力學(xué)造成顯著影響。紫杉醇（225 mg/m2，每3周1次）及卡鉑（AUC=6）聯(lián)合本品（0.4g，每日兩次，不間斷本品給藥）使用時(shí)，致使索拉非尼體內(nèi)暴露量增加47%，紫杉醇體內(nèi)暴露量增加29%，6-羥基紫杉醇體內(nèi)暴露量增加50%。不會(huì)對(duì)卡鉑的藥代動(dòng)力學(xué)造成影響。這些數(shù)據(jù)表明，當(dāng)紫杉醇和卡鉑伴隨本品（在使用紫杉醇/卡鉑前后，停用本品3天）使用時(shí)不需對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整；而在合用并且本品未停用的情況下，本品和紫杉醇體內(nèi)暴露量增高對(duì)臨床的意義尚未知。

　　卡培他濱（750 mg/m2–1050 mg/m2，每日2次，每21天為周期，于第1天-14天給藥）聯(lián)合本品（200 mg或400 mg，每天2次，不間斷給藥）給藥時(shí)，沒(méi)有導(dǎo)致本品體內(nèi)暴露量的顯著改變，但卡培他濱體內(nèi)暴露量有15%-50%的增加，5-FU的體內(nèi)暴露量有0%-52%的增加�？ㄅ嗨麨I和5-FU體內(nèi)暴露量輕度至中度的增加，其臨床意義尚未知。

　　索拉非尼和阿霉素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可引起患者體內(nèi)阿霉素的AUC值增加21%。索拉非尼和伊立替康合用時(shí)，由于伊立替康活性代謝物SN-38通過(guò)UTG1A1酶途徑進(jìn)一步代謝，兩者合用導(dǎo)致SN-38的AUC升高67%-120%，同時(shí)伊立替康的AUC值升高26%-42%。與此相關(guān)的臨床意義尚未知。

　　多西他賽（75 mg/m2 或100 mg/m2，每21天一次）與索拉非尼（在21天治療周期中，從第2天到第19天，0.2g或0.4g每日兩次給藥）聯(lián)合應(yīng)用時(shí)（索拉非尼在多西他賽用藥時(shí)停用三天），可導(dǎo)致多西他賽的AUC增加36%-80%，Cmax提高16%-32%。建議本品與多西他賽聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，需謹(jǐn)慎。

　　新霉素：新霉素是一種用于根除消化道菌叢的非全身吸收抗生素，它通過(guò)影響索拉非尼的肝腸循環(huán)（見(jiàn)臨床藥理學(xué)，代謝與清除）致索拉非尼的暴露量下降。健康志愿者中，接受5天新霉素治療后，索拉非尼的平均生物利用度下降了54%。這種下降的臨床意義尚不清楚。尚未對(duì)其他抗生素的效應(yīng)進(jìn)行研究，抗生素致索拉非尼暴露量下降效應(yīng)很可能與其削弱葡糖醛酸糖苷酶活性有關(guān)。

藥物過(guò)量：

　　尚無(wú)索拉非尼服用過(guò)量的特殊治療措施。

　　索拉非尼的最高劑量為0.8g，每日兩次，在此劑量下所觀察到的主要不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚毒副反應(yīng)。

　　如懷疑服用過(guò)量，則應(yīng)停藥并對(duì)患者進(jìn)行密切觀察和相應(yīng)的支持治療。

貯藏：

　　低于25℃密封保存。請(qǐng)將藥品放置在兒童觸及不到的地方。

包裝：

　　60片/盒，鋁鋁包裝。

有效期：

　　30個(gè)月