【藥品名稱】

　　通用名稱：蘋果酸舒尼替尼膠囊

　　商品名稱：蘋果酸舒尼替尼膠囊(索坦)

　　拼音全碼：PingGuoSuanShuNiTiNiJiaoNang(SuoTan)

　　【主要成份】蘋果酸舒尼替尼

　　【性 狀】本品為膠囊劑，內容物為黃色至橙色的顆粒。

　　【適應癥/功能主治】

　　1）甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質瘤（GIST）

　　2）不能手術的晚期腎細胞癌（RCC）

　　【規格型號】12.5mg*28s*1瓶

　　【用法用量】本品治療胃腸間質瘤和晚期腎細胞癌的推薦劑量是50mg，每日一次，口服；服藥4周，停藥2周(4/2 給藥方案)。與食物同服或不同服均可。

　　【不良反應】尚不明確。

　　【禁 忌】對本品或藥物的非活性成份嚴重過敏者禁用。

　　【注意事項】

　　尚缺乏充分的中國人群臨床研究數據，建議在有本品使用經驗的醫生指導下使用。

　　左心室功能障礙

　　若出現充血性心力衰竭(CHF)的臨床表現，建議停止使用本品。無充血性心力衰竭臨床證據但射血分數小于50% 以及射血分數低于基線20% 的患者也應停止本品治療和/或減低劑量。

　　接受舒尼替尼治療的患者中出現左心室射血分數下降的人數多于安慰劑組或IFN-α組。在胃腸間質瘤（GIST）的研究 A 中， 舒尼替尼組和安慰劑組分別有22/209 例（11%）患者和 3/102 例(3%）患者出現了治療相關的左心室射血分數 (LVEF)低于正常值下限 (LLN)。舒尼替尼組22 例LVEF 改變的患者中有9 例未經處理自行恢復；5例患者經處理后恢復正常（1例患者減低劑量；4例患者另給予抗高血壓藥或利尿劑治療）；6 例患者結束研究但沒有恢復情況的記錄。此外，舒尼替尼組有3 例（1%）患者出現3 級左心室收縮功能下降至LVEF<40%，其中2 例患者未接受研究藥物進一步治療即死亡。安慰劑組無患者出現3 級LVEF 下降。在胃腸間質瘤（GIST）研究A 中，兩組各有1 例患者（舒尼替尼組&

　　【兒童用藥】尚無本品用于兒童患者的安全性和有效性臨床研究

　　【老年患者用藥】接受本品治療的825 例胃腸間質瘤（GIST）和晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）患者中有277 例（34%）年齡在65歲或65歲以上。未發現年輕患者與老年患者在安全性或有效性方面存在差異。

　　【孕婦及哺乳期婦女用藥】

　　 妊娠分類D 由于血管形成是胚胎和胎兒發育的關鍵，舒尼替尼抑制血管形成，可能對妊娠產生不良作用。未在孕婦中對本品進行充分的、嚴格對照的研究。如果患者妊娠期間使用本品或接受本品治療期間妊娠，應告知患者藥物對胎兒的潛在危害。育齡婦女接受本品治療時應避孕。 在妊娠大鼠（0.3， 1.5， 3.0， 5.0 mg/kg/日劑量）和妊娠家兔（0.5， 1， 5， 20 mg/kg/日劑量）中評價了舒尼替尼對胚胎的影響。5mg/kg/日劑量時（約為人推薦日劑量[RDD]AUC 的5.5 倍），觀察到大鼠的胚胎死亡和發育異常的發生率明顯增加。家兔實驗中，5mg/kg/日劑量時發現胚胎死亡發生率明顯增加，當劑量≥1 mg/kg/日時（約為人推薦日劑量50mg/日時AUC 的0.3 倍）發現發育異常。對發育的影響包括大鼠胎仔的肋骨和椎骨的骨骼畸形發生率增加。家兔實驗中，1 mg/kg/日劑量觀察到唇裂，5mg/kg/日（約為人推薦日劑量AUC 的2.7 倍）劑量觀察到唇裂和腭裂。大鼠實驗中，當劑量≤3 mg/kg/日時（約為人推薦日劑量的2.3 倍）未見胎仔流產或畸形。

　　【藥物相互作用】

　　CYP3A4 抑制劑：CYP3A4 強抑制劑，如酮康唑，可增加舒尼替尼的血漿濃度。建議選擇對此類酶沒有或只有最小抑制作用的合并用藥。如果必須與CYP3A4 強抑制劑同時應用時，需要考慮降低本品劑量。健康志愿者服用單劑量蘋果酸舒尼替尼，同時給予CYP3A4 強抑制劑（酮康唑），可導致總體（舒尼替尼及其主要活性代謝產物）的Cmax 和AUC0-∞分別增加49% 和51% 。舒尼替尼與CYP3A4 酶系強抑制劑（例如：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、atazanavir 、印地那韋、萘法唑酮、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、伏立康唑）同時應用時，可增加舒尼替尼濃度，葡萄柚也可增加舒尼替尼的血藥濃度。如果必須與CYP3A4 強抑制劑同時應用時，需要考慮降低本品劑量。 CYP3A4 誘導劑：CYP3A4 誘導劑，如利福平，可降低舒尼替尼的血漿濃度。建議選擇對此類酶沒有或只有最小誘導作用的合并用藥。健康志愿者服用單劑舒尼替尼，同時給予CYP3A4 強誘導劑（利福平），可導致總體（舒尼替尼及其主要活性代謝產物）的Cmax 和AUC0-∞分別降低23% 和46% 。舒尼替

　　【藥物過量】

　　處理本品藥物過量的方法包括一般的支持性措施。無治療本品過量的特效解毒劑。如果有臨床指征時，應采用催吐或洗胃清除未吸收的藥物。已完成的臨床研究中未有本品藥物過量的報告。非臨床研究中在500mg/kg（3000mg/m2）/日，最少給藥5 天即觀察到大鼠死亡。在此劑量水平，毒性反應征象包括肌肉協調障礙、搖頭、活動減退、眼睛分泌物、豎毛和胃腸道不適。在更低劑量水平但更長治療持續時間時也觀察到死亡及相似的毒性反應征象。

　　【藥理毒理】 

　　藥理作用 蘋果酸舒尼替尼是一種能抑制多個受體酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受體酪氨酸激酶參與腫瘤生長、病理性血管形成和腫瘤轉移的過程。通過對舒尼替尼抑制各種激酶（80多種激酶）的活性進行評價，證明舒尼替尼可抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFR α和 PDGFRβ)、血管內皮生長因子受體（VEGFR1、VEGFR2 和VEGFR3）、干細胞因子受體（KIT）、Fms 樣酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受體（CSF-1R）和神經膠質細胞系衍生的神經營養因子受體（RET）。生化和細胞測定證實舒尼替尼能抑制這些受體酪氨酸激酶（RTK）的活性，并在細胞增殖測定中證明了舒尼替尼的抑制作用。生化和細胞測定表明主要代謝物與舒尼替尼活性相似。 在表達受體酪氨酸激酶靶點的腫瘤模型的體內試驗中，舒尼替尼能抑制多個受體酪氨酸激酶（PDGFR β、VEGFR2 、KIT） 的磷酸化進程；在某些動物腫瘤模型中顯示出抑制腫瘤生長或導致腫瘤消退，和/或抑制腫瘤轉移的作用。體外實驗結果表明蘋果酸舒尼替尼能抑制靶向受體酪氨酸激酶（PDGFR、RET 或KIT）表達失調的腫瘤細胞生長，體內試驗結果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依賴的腫瘤血管形成。 毒理研究 重復給藥毒性：一項3個月的猴重復給藥試驗（2，6，12mg/kg/日劑量）研究了藥物對雌性生殖系統的影響，12 mg/kg/日劑量（約為推薦人用日劑量[RDD]的AUC 的5.1 倍）觀察到卵巢變化（卵泡發育下降）；在≥2 mg/kg/日劑量（約為推薦人用日劑量[RDD] 的AUC 的0.4 倍）觀察到子宮變化（子宮內膜萎縮）。在一項9個月的猴重復給藥研究中，6mg/kg/日劑量時除陰道萎縮外，還對子宮和卵巢有影響（每日給藥0.3， 1.5 和6 mg/kg/日劑量，連續給藥28天，停藥14天，6 mg/kg/日劑量產生的平均AUC 約為推薦人用日劑量[RDD] AUC 的0.8 倍）。3個月的研究中未明確無毒性效應水平；9個月的研究中無毒性效應劑量水平為1.5mg/kg/日。 生殖毒性：雖然舒尼替尼不影響大鼠的生育能力，但可能損害人的生育能力。雌性大鼠每天給藥≤5.0 mg/kg/日劑量未發現生殖毒性(0.5，1.5，5.0 mg/kg/日劑量，給

　　【藥代動力學】

　　尚缺乏中國人群的藥代動力學研究數據，以下均為來自國外的人體藥代動力學研究數據。 已在135 例健康志愿者和266 例實體瘤患者中評價了舒尼替尼和蘋果酸舒尼替尼的藥代動力學。 吸收、分布、代謝和排泄 一般在口服給藥后6-1 2小時（Tmax）舒尼替尼達到最大血漿濃度（Cmax）。進食對舒尼替尼生物利用度無影響。與食物同服或不同服均可。 體外實驗表明舒尼替尼及其主要活性代謝物的人血漿蛋白結合率分別為95% 和90% ，在100-4000ng/mL 范圍內無濃度依賴。舒尼替尼的表觀分布容積 (Vd/F)為 2230L. 在25-100mg 的劑量范圍內， 血漿藥時曲線下面積 (AUC)和最大血漿濃度（Cmax）隨劑量成比例增加。 舒尼替尼主要由細胞色素P450 CYP3A4 代謝，產生的主要活性代謝物被CYP3A4 進一步代謝。其主要活性代謝物占總暴露量的23-37%。主要通過糞便排泄。在一項[14C] 標記的舒尼替尼質量平衡的人體試驗中，劑量的61% 是通過糞便排出，而腎臟排泄的藥物和代謝物約占劑量的16% 。舒尼替尼和主要活性代謝物在血漿、尿和糞便中發現的主要藥物相關成分，分別代表了合并標本中的91.5% 、86.4 % 和73.8% 的放射活性。尿和糞便中能檢測到次要代謝物，但在血漿中一般未能發現�？偪诜�清除率（CL/F）為34-62 升/小時，患者間的變異系數為40% 。 健康志愿者口服單劑量舒尼替尼后，舒尼替尼和主要活性代謝物的終末半衰期分別為40-60 小時和80-110 小時。每日重復給藥后，舒尼替尼蓄積3-4 倍，而其主要代謝物蓄積7-10 倍，在10-14 天內舒尼替尼和主要活性代謝物達穩態濃度。第14 天血漿舒尼替尼和主要活性代謝物的總濃度為62.9-101 ng/mL。每日重復給藥或按治療方案重復周期給藥，未發現舒尼替尼和主要活性代謝物的藥代動力學有明顯的變化。 受試的健康志愿者和實體瘤患者的藥代動力學相似，包括胃腸道間質瘤（GIST）和晚期/轉移性腎細胞癌（MRCC）患者。 特殊群體 群體藥代動力學分析的人口學數據表明年齡、體重、肌酐清除率、人種、性別或ECOG 體力狀態評分對舒尼替尼或其活性代謝物的藥代動力學沒有臨床相關性影響。 未進行舒尼替尼在兒童患者中的藥代動力學評價。 

　　【貯 藏】保存于25℃；允許范

　　【包 裝】瓶裝包裝規格：14 粒/瓶；28 粒/瓶；30粒/瓶

　　【有 效 期】24  月

　　【執行標準】JX20060174

　　【批準文號】H20130275

　　【生產企業】Pfizer Italia S.r.l.(意大利)