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時間：2017-11-16 作者：PD1 【轉載】 我們都清楚卵巢癌一旦復發，就是化療不息、生命不止，只要是常規治療，早晚都會走到耐藥這一步。那么化療耐藥了，就真的沒救了嗎？就我目前掌握的知識看起來，有三種挽救途徑。 一、更換其他的化療方案 TC方案耐藥后，如果選擇化療，個人認為應首先考慮脂質體阿霉素+奧沙利鉑+異環磷酰胺的化療方案。 ① 紫杉醇和脂質體阿霉素的藥理不同，在2017版指南中，脂質體阿霉素已躋身一線方案； ② 奧沙利鉑與卡鉑、順鉑無交叉耐藥，是一代、二代鉑耐藥后的首選鉑類藥物； ③ 異環磷酰胺能夠在一定程度上抑制調節性T細胞（treg），促進特異性腫瘤免疫發揮作用（此方案是某婦瘤科大咖的得意之作，是目前我所了解的，一線方案耐藥后，有效率最高的二線方案）。 如果患者經濟條件不佳，也可以考慮吉西他濱+奧沙利鉑或紫杉醇周療（較高的循證醫學證據）、吉西他濱周療（病友實際使用效果較好）等，但如果連續兩個藥理不同的化療方案無效，就應果斷放棄化療——NCCN指南明確指出，連續兩個化療方案無效，再次治療有效的可能性就很低了。 因此，醫生們千萬不要跟化療死磕，都耐藥了，哪里還能磕得死腫瘤？磕得死的只有患者。 二、方興未艾的靶向治療 卵巢癌可能有效的靶向藥包括尼拉帕尼、奧拉帕尼、雷卡帕尼、AZD1775、西地尼布、帕唑帕尼、阿帕替尼、貝伐單抗等。藥物很多，但靶點只有三個：BRCA1/2、P53、和V靶點。 多數醫院的“獨門絕技”就是患者鉑耐藥后，再化療時上點貝伐單抗。這個方案就不必多說了——初次使用多數有效，畢竟血管抑制類靶向藥能夠梳理腫瘤雜亂的血供，讓化療藥物更順暢的流通，再加上靶向藥本身也有一定的效果。 如果有BRCA胚系突變的話，就直接推薦患者吃奧拉帕尼，鉑敏感期用于維持治療，PFS能高達30.2個月；如果屬于漿液型且沒有BRCA突變的話（多數患者沒有BRCA突變），可以聯合吃奧拉帕尼+西地尼布（有無突變中位PFS均為17.7個月），或者尼拉帕尼（有突變的中位PFS為21個月，無突變則為9.3個月）。 但值得注意的是，鉑耐藥的情況下，服用靶向藥很難達到上述這種理想的PFS，特別是奧拉帕尼和尼拉帕尼的靶點一致，是否存在交叉耐藥的情況，目前沒有相關統計數據，無法預測。 因此，個人建議，如果患者服用靶向藥的時間超過了1年，可以再次嘗試化療（無鉑期越長，再次化療的有效率越高），通過靶向藥和化療輪換使用的方式，盡量延長患者的生存期。有研究顯示，部分PARP抑制劑耐藥后，不影響后續化療效果。 另外，AZD1775（針對P53突變，大多數卵巢癌患者有此突變）聯合化療的效果也令人鼓舞，在某專門針對卵巢癌的二期臨床試驗中，招募了24名對鉑類藥物完全耐藥、且P53突變的卵巢癌晚期患者，讓他們接受3周一療程的AZD1775聯合卡鉑治療，結果顯示，總的有效率為43%，其中包括6%的病人腫瘤完全消失，有1人已經維持了42個月，迄今未見復發。 最后，我提供一個鉑耐藥后最經濟的靶向方案：帕唑帕尼+環磷酰胺（譯文來源于“協和婦產科文獻月報”）。某多中心1期臨床試驗（n=16）顯示，在復發的、鉑耐藥的上皮性（絕大多數卵巢癌患者為上皮性）卵巢、腹膜或輸卵管癌中，每天口服50mg的環磷酰胺和400-800mg的帕唑帕尼（研究結論推薦600mg），中位PFS和OS分別為8.35個月和24.95個月，無論是數據、還是性價比，都遠勝貝伐單抗聯合化療的6.8個月和16.6個月。 三、火爆全球的PD-1抑制劑 目前，關于卵巢癌使用PD-1的臨床數據較少。以PD-1抗體（nivolumab）的二期臨床為例，共招募了20名鉑耐藥的卵巢癌患者，結果顯示，總的疾病控制率（DCR）為45%（9/20），其中包括了2名患者完全緩解，中位總生存期為20個月。 但值得注意的是，該研究納入的80%患者存在PD-L1的高表達，但是這些高表達的患者中，卻有87.5%的人對治療無應答，這說明，與其它癌種不同，卵巢癌的PD-L1表達與PD-1療效很可能并非正向關系（T細胞分泌的γ干擾素影響PD-L1表達？），而多數卵巢癌病友的實際使用情況也支持這一結論。 那么，什么類型的卵巢癌患者適合使用PD-1呢？根據現有的線索，如果患者經濟條件一般，那就做一個MSI或MMR（兩者一致率＞90%），如果經濟條件好，那就干脆做一個TMB（MSI可視為TMB的亞組），如果屬于微衛星不穩定（MSI-H）或高腫瘤突變負荷（TMB-H），可能使用PD-1更容易受益。 FDA已批準PD-1抑制劑可用于所有MSI-H/dMMR的實體瘤患者。因此，如果本院病理科有條件，建議為所有的復發風險較高的卵巢癌患者追加檢測MSI，少數陽性患者有可能通過PD1徹底治愈。 在ASCO2015報道的一項1b期研究中，篩選出了75名難治型或復發型卵巢癌患者，接受了Avelumab治療（10mg/kg，2周/次），總的疾病控制率為54.7%，有效率為14.7%，包括2名完全緩解。治療亞組的研究顯示，低腫瘤負荷（不大于58mm）、既往治療次數少（不大于1次）、鉑敏感的患者有效率高。 那么，根據這個研究，我們在什么情況下使用PD1最可能受益呢？答案顯而易見，在不考慮經濟因素的前提下，第一次手術后（低腫瘤負荷），一旦化療有效（既往治療次數少、鉑敏感），可能就是卵巢癌使用PD-1的最佳時期。如果經多線化療耐藥，且屬于MSS，這個時候再使用PD-1進行挽救性治療，有效的可能性就微乎其微了。 另外，鑒于國產PD1可能于2018年底上市，且價格親民，我們很快就能接觸到它，因此，我再多談一些關于PD1的臨床觀察。 一是需要6個療程后再評價療效，免疫治療不同于化療和靶向，靶向藥一般2-3周就能見效，但PD1起效時間較長，一般需要2-3個月的作用時間。 二是臨床中“假進展”并不鮮見，經常有患者使用PD1后出現淋巴“假轉移”和病灶“假增大”，有時是因為免疫細胞在病灶周圍聚集導致影像誤判，筆者曾接觸過一位患者，連續5次PD1，病灶依然進展，但在第六針迎來了腫瘤縮小，目前患者已CR。 三是評判療效標準，可以參考腫瘤是否縮小，腫標是否下降，癥狀或體感是否改善，PET CT代謝是否降低。但有且僅有腫瘤縮小方可視為治療有效的金標準。近日也有研究指出，治療前后，患者體內白介素8濃度降低超過9.2%，可以判斷PD1治療有效，特異性超過90%（n=63）。 四是PD1療效預測線索，除了MSI和TMB有全癌種的指導意義外（PDL1表達情況對部分癌種并不適用），也可以通過其他一些線索推斷，如CD8+T細胞數量越多，PD1有效率越高；另外，多個抑癌基因突變與TMB和PD1療效呈正向關系，如：POLE、BRCA1/2、KRAS、TP53等，但與之對應的是，多個驅動基因突變與TMB和PD1療效呈反向關系，如：ALK、EGFR等。我們要知道，家族性遺傳腫瘤患者往往攜帶抑癌基因突變，因此，此類患者使用PD1可能比普通患者群有效率更高，但僅可作為參考，并不能作為臨床依據。 五是聯合治療。目前，各個癌種均在探索PD1聯合治療策略，卵巢癌可以借鑒和參考的有：PD1+化療，PD1+靶向，PD1+放療/介入，聯合治療是為了追求1+1＞2的協同效果，無論是放療、化療、靶向，都有釋放腫瘤抗原的作用，能夠促進特異性免疫增效，特別是放療，個人認為PD1+放療將在各類聯合方案中展現出一騎絕塵的風采，《柳葉刀》發布的重磅研究結果顯示：接受過放療的非小細胞患者再使用PD1與僅使用PD1的非小患者，聯合放療組的PFS翻倍。但是聯合放療要注意免疫性炎癥，放療照射到哪里，哪個器官出現免疫性炎癥概率就會增大。以上聯藥方案均可以考慮再聯合來那度胺（來那度胺可視為沙利度胺的升級版），來那度胺是一個特殊的藥，可調節腫瘤免疫，并且具備一定的V靶點功能（抑制腫瘤血管生成），甚至有惡病質患者通過沙利度胺或來那度胺單藥而逆轉惡病質的個案。 六是用藥劑量和用藥時間，需要特別指出的是，PD1不一定非要嚴格按照說明書的指導劑量使用，以BMS的O藥為例，說明書的使用方法是3mg/kg或240mg的固定劑量，但事實上2mg/kg已足夠使用。其實早在2010年的JCO雜志上已有研究顯示，1mg的藥物穩態濃度與3mg、10mg無明顯差異，且高劑量組并未展現出明顯的療效優勢。DP1起效后，可酌情減少劑量、延長使用間隔；當治療實現CR后，建議患者至少鞏固使用半年以上時間，最好用滿2年。但目前也有前瞻性臨床顯示，PD1用滿1年后的患者，停藥組與繼續使用直至疾病進展組之間，PFS存在顯著差異，但2年生存率無統計學差異。這就帶來了一個衍生問題，是否PD1一旦有效，停藥與不停藥的患者之間，OS無明顯差異？ 不要跟化療死磕 雖然這一節談的是化療耐藥該如何另辟生路，但是我希望醫生們要珍惜并保護患者的鉑敏感，千萬不要一個勁兒的跟化療死磕，直到走投無路了才考慮靶向藥或PD-1抑制劑。 很多婦科醫生都認為“既然化療有效干嘛用靶向藥？”“靶向藥是化療耐藥了再考慮的”。如果從血管抑制類靶向藥（貝伐單抗、阿帕替尼等）上來考慮，這一點是沒有問題的，但現在，我們已經有了PARP抑制劑這一“新式武器”。 從數據來看，鉑敏感期的復發性卵巢癌，無論是奧拉帕尼30個月的中位PFS（BRCA胚系突變型），還是奧拉帕尼+西地尼布17.7個月的中位PFS（BRCA野生型），都是化療所難以企及的，但是這些靶向藥的PFS都有個前置定語——鉑敏感。 從廣大病友的實際使用上來看，許多BRCA胚系突變豐度頗高的卵巢癌患者，經多線化療失敗后，再使用奧拉帕尼、尼拉帕尼或者奧拉帕尼+西地尼布進行挽救性治療，PFS往往只有短短的三四個月，目前我觀察到的有效的患者，最短的耐藥記錄為2周。 因此，對于復發性卵巢癌患者來說，【化療+（鉑敏感期）靶向+化療……】的OS＞【化療、化療……+（鉑耐藥期）靶向】的OS。 綜上所述，靶向藥并非多線化療失敗后的救命稻草，而應在鉑敏感期用于維持治療。有條件的醫院可以考慮開展一個鉑敏感期“先靶向后化療”VS“先化療后靶向”的雙臂臨床研究，無論結論如何，都將是一篇高質量、高引用率的SCI。 上面這一段可能有點繞腦子，那么我振聾發聵的喊一聲：“請不要再固執地認為‘靶向藥是化療耐藥后再用’的鬼話了，好藥要先用！” 而PD-1抑制劑更應先用。在近期閉幕的歐洲腫瘤學年會（ESMO）上，公布了一條爆炸性的消息：在非小細胞肺癌接受根治性同步放化療治療后，不等疾病進展就將PD-1抗體用于預防性治療，PFS相較于對照組延長3倍；而《新英格蘭醫學雜志》公布的PD-1抗體用于惡黑患者術后防復發治療，同樣大幅降低了復發風險。 盡管卵巢癌的數據尚未完善，但免疫抑制劑不同于靶向藥，PD-1抗體針對各類癌種無論是作用原理、還是作用靶點，都是完全一致的，就患者利益最大化的角度，我們是否應該將PD-1抑制劑的優先度提前一些？這一點非常值得婦瘤科醫生關注。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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