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時間：2017-11-07 作者：PD1 【轉載】 腫瘤標志物：數值僅供參考，動態變化更有意義 除長在身體表面的腫瘤，大多數癌癥都看不見、摸不著，那怎么知道疾病的發展情況呢？總不能天天跑醫院去做CT、核磁吧。 因此，幾十年來，醫學家發現了許許多多的腫瘤標志物（顧名思義，就是用來代表腫瘤的東西），大多是血液里的蛋白質，比如CEA、CA125、CA199、AFP、CA153、SCC、NSE等。這些蛋白質，一般都是癌細胞分泌到血液里的；可以通過血液中這些蛋白質的含量高低，來判斷腫瘤的負荷。 但是，腫瘤標志物有三個重要的問題： 1：不是所有的腫瘤，都會分泌這些蛋白質 因此，存在一部分患者腫瘤已經很大，疾病已經很晚期，但是常見的腫瘤標志物一直都是正常的。甚至，有的腫瘤，比如肉瘤，壓根就沒有公認的、合適的腫瘤標志物。 2：正常的細胞，有時也會分泌這些蛋白質 也就是說，正常人在一些特殊時候，比如感染、炎癥、劇烈運動等情形下，部分腫瘤標志物也會升高。這就造成了一大批健康人，體檢的時候，發現一個或者兩個腫瘤標志物，僅僅高出一點（比如CEA正常值上限是5，某人是5.05），然后四處就醫，反復檢查的鬧劇。 3：腫瘤標志物的檢測，有時本身波動就很大 檢測血液中蛋白質的含量，是一件不太容易的技術活。因此，腫瘤標志物的檢測，不同的醫院，不同的儀器，不同的方法學，正常值范圍可能是不一樣的；相同的地方，同一份標本，連續測兩次，誤差也有可能是不小的。言外之意，CEA正常值是5，你才5.05，很可能只是測量誤差！ 綜上所述，我們對腫瘤標志物的建議是：數值僅供參考，動態變化更有意義，療效評價的金標準還是影像學。 PET：遠非萬能，合理使用 常規的影像學，如B超、CT、MRI等，只能看到腫瘤的大小、形狀、位置等，但不知道腫瘤到底是死是活，以及腫瘤的生長繁殖能力如何。 這就給一部分患者造成了困擾，比如做了介入栓塞、射頻消融的病友，2個月后復查，腫瘤幾乎還是那么大，之前的治療到底療效如何？此外，一部分患者特別焦慮，肺部發現了癌癥，那么到底其他部位有沒有？接受PD-1抗體等免疫治療的患者，如何判斷是否存在假進展？ PET通過同位素標記葡萄糖，癌細胞要是活著，而且還在活蹦亂跳、生兒育女的話，它就一定需要消耗很多的能量，需要吃進去很多葡萄糖，從而會被標記上同位素。 PET就是通過觀察和計算，一定時間里身體某個部位攝取帶有同位素標記的葡萄糖的多少，來反映這個部位是不是癌變了，如果是的話，腫瘤的活性如何。 這么好的東西，那是不是人人都應該做一個，是不是應該每個月都做一個？且慢，PET的確是挺好，但有三個弊端： 貴。普通的CT/MRI，一般千把塊錢就搞定了，PET動輒上萬。 有輻射。PET-CT的輻射，大約是CT的4-5倍；而輻射是會致癌的。 有的腫瘤，PET也是會漏掉的。比如消化道里較小的腫瘤，PET有可能漏診。 綜上所述，對于PET，我們的觀點是：不建議作為癌癥的早期篩查，不建議用于絕大多數腫瘤的常規隨訪，但是結合病情需要，該出手時還是要出手。 基因檢測：回答五個問題 關于基因檢測的問題，主要講以下幾點： 1：基因檢測有什么用？ 基因檢測，主要的作用如下： 指導靶向藥選擇：EGFR突變的肺癌病人用易瑞沙、特羅凱；HER2擴增的乳腺癌、胃癌病人，用赫賽汀；BRAF突變的惡性黑色素瘤患者，用維羅替尼。 指導PD-1抗體的合理使用：MSI-H或者TMB高的病人適合PD-1抗體治療，而MDM2基因擴增等少數病人接受PD-1抗體治療可能爆發進展。 用于疾病的復發和耐藥的監測：提前幾個月發現腫瘤復發、耐藥。 篩查遺傳性癌癥：比如部分腸癌。 協助評估患者的生存期：比如攜帶BRAF突變的腸癌，相比于BRAF野生型的腸癌，生存期要短好幾倍。 協助診斷一些疑難病例：比如一些形態學上非常接近的肉瘤，都需要檢測特定的基因變異來確診。 2：基因檢測，測多少個基因合適？ 一般情況下，只要做國內外指南推薦的若干個基因就行了；每一種癌癥，都有明確的規定和推薦，一般在幾個到十幾個不等。部分無路可走或者腰纏萬貫的病友，基于自愿的原則，一定要把人類已知的數百個癌癥相關的基因都測一遍，那也不攔著。 3：用靶向藥，是不是都要先做基因檢測？ 不是。抗血管生成為主的靶向藥，如貝伐珠單抗、瑞戈非尼、阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、樂伐替尼、卡博替尼、西地尼布、olaratumab等新藥，并不一定需要做基因檢測——因為，現在并不知道，哪個或者哪幾個基因突變，或者染色體改變，與這些藥物的療效有相關性。 4：血液基因檢測是否靠譜？ 簡而言之：不同的技術手段，準確率不一樣；目前最先進的技術，準確率大概在90%。因此，如果有組織切片的病友，還是優先考慮組織切片；沒有足夠切片，或者懷疑原來的靶向藥耐藥、產生了新的突變、但又不愿意重復穿刺活檢的病友，可以考慮用血液替代。 5：為什么有的病友反反復復做基因檢測？ 目前，大多數國內外專家都認可，腫瘤的發生和進展，與基因突變的不斷累積和變化，有千絲萬縷的聯系，甚至是直接的因果聯系。因此，動態地檢測組織或者血液或者尿液里的基因突變情況，有助于提前發現腫瘤復發、提前發現腫瘤耐藥。 對于服用靶向EGFR突變的肺癌患者，目前歐美已經批準了血液基因檢測試劑盒，可以用于疾病的動態監測。 臨床試驗：摒棄偏見，理性面對 世界上絕大多數國家，所有的新藥、新技術想要正式上市，必須經過一系列復雜的檢驗，證實該藥物或者該技術，相比于目前已有的治療方案，具有某種優勢（比如更有效、副作用更小、更便宜等）。這一系列的檢驗，最核心的部分就是臨床試驗——找一幫你們宣稱能治療的病人來試一試，有效沒效，數據說話。 腫瘤藥的臨床試驗，一般分為三個階段：I期，II期，III期。 1：I期臨床試驗 一般招募的都是其他治療已經失敗的腫瘤病人，招募20-30個人，探索性地使用一款剛剛在動物上驗證過安全性和有效性的新藥。 一種藥物對老鼠兔子、猴子很安全、有療效，那可不見得對人一定安全，有沒有效果更是未知數。所以，在國外，I期臨床試驗是經常出狀況的，甚至每年都有不少病友為科學“獻身”的。 I期臨床試驗，主要的目的，是看一看一個全新的藥品，用于人類到底是否安全，以及初步探索到底應該按照多大的劑量、以何種頻率給藥最合適。所以，一般I期臨床試驗，都會設計很多種不同的劑量以及不同的給藥間隔，比如：2mg 每天1次，5mg 每天1次，10mg 每天1次；2mg 每周1次，5mg 每周1次，10mg每周1次，20mg 每周1次，50mg 每周一次……所有全新的藥品，必須經過這一關，能通過這一關的概率其實并不高。 2：II期臨床試驗 假如一個藥品在I期臨床試驗中證實副作用可控，有起效的苗頭，那么藥廠極可能會推動這個新藥進入II期臨床試驗。 II期臨床試驗，一般會招募四五十個，乃至上百個病人；有可能是隨機對照的，也有可能并不是隨機的。II期臨床試驗的目標，就是初步看一看這個藥物的療效如何。言外之言，參加II期臨床試驗的病友，大概率可以保證的是這個藥物安全性尚可，但是有效性如何，還是未知數。 3：III期臨床試驗 假如一個藥物在II期臨床試驗中，顯示出了讓醫生和藥廠老板都激動的療效。那么，這個新藥就有可能會進入III期臨床試驗。一個III期臨床試驗，大約需要招募幾百人，甚至幾千人，耗費十幾億乃至幾十億美金，因此，沒有充分的把握，藥廠可不會輕易開始一個III期臨床試驗。 III期臨床試驗，絕大多數都是隨機、雙盲、對照試驗。所謂隨機，就是病友參加到這個試驗中，被分配到新藥組和對照組，純屬概率事件，無法主動要求，也無法人為干預。所謂雙盲，就是不僅病友不知道自己吃的是新藥，還是安慰劑；給你治療的主管醫生也不知道；最終要揭盲的時候，才會“真相大白“。所謂對照，最好理解了，要證明新藥A好，必須找一個參照物。對照組一般都是目前已有的最佳治療。 療效評價：都是簡單的數學題 一個藥物治療癌癥，到底有沒有效果，看什么？看病人癥狀、腫瘤標志物，還是基因檢測結果？看病人能吃幾碗飯，能走幾步路？都不對！目前最流行、最被廣泛接受的辦法，是看片子！CT、MRI片子，尤其被喜愛。有效沒效，拿尺子量一量，腫瘤變大了還是變小了，一目了然。 所謂完全緩解，complete response，CR。就是腫瘤完全消失了，找不到了。 所謂部分緩解，partial response，PR。就是腫瘤大小縮小30%以上，但是沒有達到CR。 所謂疾病穩定，stable disease，SD。就是腫瘤大小縮小不足30%,增大不足20%。 所謂疾病進展，progressive disease，PD。就是腫瘤大小增加超過20%。 記住了，腫瘤大小縮小，未必就是PR，要縮小超過30%，才能算；腫瘤大小增加，也未必是PD，要增加20%才算。 所謂有效，就是CR+PR；所謂控制，就是CR+PR+SD。做一個小學一年級數學題：10個病人用了某藥物，1個CR，2個PR，3個SD，4個PD。那么，有效率就是（1+2）/10=30%，控制率就是（1+2+3）/10=60%。 生存率：一個經常被關心、但總是被曲解的名詞 病友們經常看到各種關于生存期、生存率的文章，其中多數概念，或許你所理解的并不準確。 無疾病進展生存時間PFS、無疾病復發生存時間DFS、總生存時間OS；1年生存率，2年生存率，5年生存率……這幾個是最高頻出現的相關名詞。 無疾病進展生存時間，那就是從吃藥開始算，一直到疾病進展（包括死亡在內）的時間間隔；比如某病人2016年元旦開始吃藥，2016年國慶節發現進展了，那么PFS就是10個月。同理，就可以理解總生存時間，就是從吃藥開始算，一直到病人死亡的間隔。 X年生存率，就是統計一定的人數（比如100個人），接受了某種治療X年后，還有多少比例的人還活著（活的好不好，不管；還有一口氣，都算）。比如，我們說晚期胰腺癌，5年生存率小于5%；言外之意，100個晚期胰腺癌病人，從確診開始算，5年以后再去看，95個以上的人，都已經離開了這個美麗的人世間了，所以胰腺癌被譽為萬癌之王。 當然，上述的概念，都是大數據統計出來的。即便是晚期胰腺癌，也有極少數人可以活過5年，甚至10年的。那就是說，這幾個幸運兒，恰好屬于那超級奇跡的“小于5%”。 但是，希望總還是要有的，萬一，你就是那個幸運兒呢。 靶向治療：打蛇打七寸 在很多病友中間，存在一個很嚴重的誤區：靶向治療，就是要做基因檢測的那種治療；或者，靶向治療就是有基因突變就能用/才能用的那種治療。 基于這樣的認知，很多病友都一窩蜂地去做基因檢測，而且一上來就要求做最全、最貴的基因檢測，筆者也曾見過給自己做幾百上千個基因、檢測報告幾百頁的土豪病友！ 基于這樣的認知，很多病友拿到基因檢測的報告以后，最關心的就是有沒有突變，有突變就認為有救了，一定有靶向藥可以用；沒有突變，就垂頭喪氣，以為天要塌下來了。 基于這樣的認知，很多病友反反復復測基因突變，來來回回研究那三五個英文字母以及偶爾還夾帶著阿拉伯數字組成的神奇密碼：EGFR/ALK/VEGFR/HER2/BRAF/NTRK1/MET/P53/KRAS…… 事實上，上述的認知，都是不準確，甚至是錯誤的！ 靶向治療的真正精髓是找到腫瘤發生發展過程中的至關重要的“分子環節”，并設計一套行之有效的辦法來破壞、摧毀這個罪惡的“敵人司令部“；而基因突變、蛋白表達異常等僅僅只是這個核心環節的一個外在表象、一個符號而已。 比如，為什么有EGFR敏感突變的肺腺癌病人，可以服用易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、AZD9291等靶向藥，而且的確很有效呢？原因是EGFR這個基因突變以后，產生的異常蛋白，會不停地促進癌細胞生長、繁殖，也就是EGFR這個基因一旦突變，癌細胞就不停的生兒育女，“造個不停”了，而上述靶向藥就是對準了癌細胞的“命根子”，一舉斷了它的香火。那為什么一定是有EGFR敏感突變的病人才有效呢？那是因為在其他病人里，控制和推動癌細胞永不停歇地生長繁殖的司令部不是EGFR，可能是別人（比如ALK，比如ROS-1）,也可能是人類暫時還未知，因此吃上述的靶向藥是無用的。 再比如，肺腺癌、腸癌病人，經常使用貝伐單抗，肉瘤、腎癌、肝癌的病人經常使用各種XX替尼（卡鉑替尼、樂伐替尼、舒尼替尼等），這些藥物，都是一類被稱為“抗血管生成藥”，這類藥物的作用機理就是干擾、破壞和阻斷給癌細胞供應營養物質和氧氣的血管，也就是“餓死癌細胞”（這可不是鼓勵病人自己不吃飯，餓死癌細胞；各種辟谷養生，統統都是騙人的，甚至是害人的；癌癥患者不吃飯，估計癌細胞是沒有餓死，病人自己先掛了；我們要餓死的是癌細胞，不是餓死正常細胞，更不能餓死病人）。這類藥物就不需要做什么基因檢測，沒有哪個靶點的突變，哪個蛋白的異常表達，哪條染色體的易位，和藥物的療效有關；也就是說測了白測。 那么，的確存在一部分病人用了貝伐效果很好，另外一部分病人用了完全無效，這又是怎么回事呢？坦率地說，這個問題，全世界的科學家至今也沒有一個合理的解釋。但肯定不是花幾萬塊錢，做一個基因檢測，就能解決問題的。 再比如，奧拉帕尼、尼拉帕尼等PARP抑制劑其作用的機制就是干擾癌細胞遺傳物質的復制，對那些存在著BRCA基因突變等遺傳物質修復能力特別差的腫瘤有效。 Napabucasin就是通過干掉腫瘤組織里最頑固的腫瘤干細胞，從而控制了癌癥，這個新藥同樣沒有啥基因可以檢測。 帕博西林這一類CDK4/6抑制劑，主要是通過干擾癌細胞的細胞周期、有絲分裂，從而控制腫瘤，目前也沒有特別明確的哪個基因可以測。 綜上所述，靶向藥的關鍵是阻斷了癌癥發生發展過程中的核心環節，這個核心環節可以是癌細胞的生長、癌細胞的繁殖、癌細胞的代謝、癌細胞的血管供應等等。 靶向藥都能說出一個具體的作用機制，一個具體的作用靶點，但是不一定都需要做基因檢測，也不一定都有一個能提前預測療效的指標。 至于，每一種腫瘤，到底是不是應該選擇靶向藥；到底是不是應該選擇基因檢測；到底應該選擇哪一個基因檢測的套餐、選擇哪一款靶向藥。這個要具體問題具體分析，建議咨詢相關的專家。 免疫治療：激活自身免疫系統，療效持久 免疫治療不同于其他治療的根本區別在于，這是一種思維上的重大突破，以前醫學家的關注重點都是癌細胞：手術就是把癌細胞切了，放療就是拿射線照射癌細胞，化療就是拿毒藥喂癌細胞，靶向治療就是找準癌細胞的七寸一擊必殺——免疫治療，是“借刀殺人”，靠激活機體的免疫系統，讓病人自己的免疫系統去攻擊癌細胞，而免疫治療并不親自殺敵。 以后我們慢慢介紹關于免疫治療的新數據、新理念、新進展，這里只強調兩點： 1：免疫治療不僅僅是PD-1/PD-L1抗體，還有治療性腫瘤疫苗（基于neoantigen的個性化腫瘤疫苗，頗有前景，但是目前國內尚無相關技術）、溶瘤病毒（這個迄今只有一個用于黑色素瘤的產品上市，那就是T-VEC）、免疫細胞治療（治療血液腫瘤的CAR-T已經上市，治療實體瘤的TCR-T初顯療效，但是內地、日本、韓國、臺灣基本都是“掛羊頭賣狗肉”）。 2：免疫治療也不是萬能的，免疫治療也是會耐藥的。 腫瘤異質性：癌癥之所以難以攻克的根本原因 很多病友都有一個體會，化療、靶向藥、甚至PD-1抗體，一開始都是有效的，體感好了，腫瘤標志物下降了，影像學提示腫瘤縮小了，但是往往好景不長，“突然”某一天，病魔再次卷土重來，露出猙獰的面孔——這就是耐藥。 好端端的，為什么會耐藥？！ 終極的原因只有一個：腫瘤異質性。 所謂腫瘤異質性，就是“一龍生九子，九子各不同”，腫瘤從最開始的少數幾個細胞不斷繁殖、生長，這個過程就是不斷生孩子的過程，雖然都是一個爹媽，但是幾個兄弟姐妹能一模一樣么，同卵雙胞胎都是有不一樣的地方的。一個幾毫米、幾厘米大小的腫瘤中，大約有幾十億、幾百億個癌細胞，本質上講也是各不相同的，就像一個人類社會，雖然大家都是人，還是有共性的地方的（比如都有一個鼻子、兩個眼睛、兩條腿等），但這個世界上找不到兩個完全一模一樣的人。 隨著時間的推移，尤其是隨著各種治療手段的采用，腫瘤并不是一成不變的，而是每時每刻都在發生著變化。一開始腫瘤組織中有一定比例的癌細胞對某種治療是敏感的，另外有一定比例的癌細胞對這種治療是天然抵抗的，那么隨著這種治療的持續，敏感的那部分細胞都死了，而天然抵抗的那部分細胞不斷繁殖、生長起來，自然過一段時間以后，腫瘤組織幾乎全部都是抵抗的細胞了，耐藥就發生了；還有一個因素，其實每時每刻，每個細胞都有可能在發生遺傳物質的復制和細胞的分裂，說的直白一點，也就是癌細胞還在“傳宗接代”，這個過程中有一定的差錯率，那么即使你什么治療措施都沒有用，過一段時間腫瘤也會變成和原來不一樣的腫瘤了，“每一天，都是新的自己”。 從上面的分析來看，幾乎任何治療都會產生耐藥的。這話說得好絕望，那豈不是一旦得癌就沒救了？那也不是！ 一來，魔高一尺，道高一丈。科學家和醫生一直在努力，開發新藥，升級打怪。 二來，人體的免疫系統是很給力的。如果有某種方式能激活機體的免疫系統，同時將腫瘤的負荷盡可能地降低，那么殘余的一定數量的癌細胞盡管也在變化，免疫系統有能力清除掉它們，從而讓病人保持長久的穩定。PD-1抗體可以讓20%左右的肺癌病人長期生存，CTLA-4抗體可以讓20%左右的惡性黑色素瘤病人長期生存，PD-1抗體聯合CTLA-4抗體，甚至有希望讓惡性黑色素瘤病人的5年生存率提高1倍以上。 隨訪：抗癌是一場持久戰 腫瘤治療，是一個長期而緩慢的過程，不是一錘子買賣；因此，定期回醫院檢查很重要。 這方面，有不少反面教材。某些明星、球員、商人、政客，之所以死于癌癥，很大程度上是因為忙于各種事務，沒有定期復查和規律隨訪。 比起土特產、鮮花、錦旗，醫生更希望病人能帶齊資料，聽醫生的話，遵守醫囑。 腫瘤患者就醫要帶哪些資料呢？之前提過： 上一次的出院小結/出院記錄/病歷本/病歷摘要……總而言之，就是能反映病人得病以來診治經過的詳實、專業的記錄。 近期檢查：病理報告、PET-CT、CT、核磁、B超、骨掃描等。 近期的抽血化驗：血常規、肝腎功、腫瘤標志物、凝血、電解質。 預備請教醫生的問題，可以提前寫在本子上。 如果資料很多，建議按照類別和時間線，整理好；做到醫生提起某樣東西，能很快找到。 如果能做到這5點，那你一定是最受醫生喜愛的好病友（家屬）。 希望大家身體健康，愿人間有愛，天下無癌！ 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