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時間：2017-10-30 作者：PD1 【轉載】 本期的話題主要包括三個方面：1）目前處于領先地位的Incyte公司的IDO抑制劑；2）國內IDO抑制劑研發現狀；3）我對IDO抑制劑和PD1/L1聯合用藥的看法。 第一部分：Incyte公司的IDO抑制劑：領跑市場 首先簡單地介紹一下IDO抑制劑：IDO（Indoleamine 2,3 Dioxygenase），中文名稱叫做：吲哚胺2,3-雙加氧酶，是人體內色氨酸代謝的限制酶。IDO酶主要有兩種，分別是IDO1和IDO2，IDO1廣泛分布于哺乳動物肝臟以外的各種組織，尤其是淋巴組織和胎盤中，但是IDO2的表達分布范圍相對較小。如果IDO酶過度表達，色氨酸的耗竭以及色氨酸有毒的代謝產品都會抑制免疫細胞的活性。當前研發的IDO抑制劑，主要是IDO-1抑制劑，通過抑制IDO1酶的活性，從而達到抗腫瘤的目的，在該領域目前處于領先地位的當屬Incyte公司。 Incyte在2008年的年報中，第一次提到IDO抑制劑，名稱叫做INCB24360，當時該項目在公司并不引人注目，IND（新藥臨床試驗）申請剛獲批，但是因為經費問題，暫時不準備啟動臨床，一直到2010年下半年，INCB24360才開始進行臨床試驗。 2013年，Incyte公司的IDO抑制劑作為單藥在轉移性的黑色素瘤以及卵巢癌兩個領域推進到臨床二期，同年，INCB24360嘗試聯合用藥領域。首先和當時已經上市的BMS的CTLA-4單抗Yervoy進行聯用，同時和默沙東合作，嘗試IDO抑制劑和當時默沙東還在臨床階段的PD1單抗MK-3475在一些轉移性的或者晚期的癌癥領域的聯合用藥。 到了2014年，Incyte開始轉變策略，認為目前IDO抑制劑（名稱改為：Epacadostat）研發的最優策略就是發展聯合用藥，積極推進和默沙東、羅氏、阿斯利康和BMS四家公司的PD1/ L1的聯用。 2015年，Incyte公司的Epacadostat和默克的Keytruda的聯合用藥在一線治療晚期或者轉移性的黑色素瘤領域啟動臨床三期，同時在其他轉移性或者晚期的腫瘤領域，例如非小細胞肺癌（NSCLC），推動臨床一期/二期。 2016年ESMO會議，Incyte展示了Epacadostat和Keytruda聯用在晚期黑色素瘤領域的積極的一期臨床數據。在今年的ASCO會議和ESMO會議中，Incyte公司分別展示了其IDO抑制劑和Keytruda在中晚期非小細胞肺癌和晚期黑色素瘤的聯合用藥的臨床一期/二期的試驗數據，客觀應答率（ORR）分別是35%和56%，均高于單獨使用PD1單抗。 目前，Incyte公司的Epacadostat被認為是最有希望第一個上市的IDO抑制劑，而且其和Keytruda的聯合用藥也被大家寄予厚望。 以上和大家介紹了Incyte公司的明星產品IDO抑制劑Epacadostat的情況。目前腫瘤免疫領域的領先公司BMS和默沙東除了和Incyte公司的Epacadostat合作，也在積極發展自身的IDO抑制劑，在之前的節目中，我們也談到BMS和默沙東分別在2015和2016年收購了兩家IDO抑制劑的初創公司Flexus Biosciences和IOmet。 不過由于Flexus Biosciences的核心技術人員Fridman曾在Incyte公司負責腫瘤免疫領域的研發，所以Incyte認為Fridman偷走了其IDO抑制劑的核心技術給Flexus，也已訴諸法律，有待最后的審批結果。 下面我們把目光投向國內，和大家討論一下我國目前IDO抑制劑的研發情況。 第二部分：國內IDO抑制劑研發現狀 國內的IDO抑制劑研發開始引發關注是來自于2016年初的一則新聞，復旦大學教授楊青將具有自主知識產權的IDO抑制劑有償許可給美國滬亞公司，最高金額可達6500萬美金，當時媒體已經用“天價”來形容這筆交易。 而今年信達生物在IDO抑制劑領域的收購更是刷新了大家的眼球。今年9月初，信達生物和中國科學院上海有機所共同宣布，信達生物以首付款，研發里程碑和銷售里程碑付款共計4.57億美元另加銷售提成的方式，獲得上海有機所研發的IDO小分子抑制劑的全球獨家開發許可權。信達指出，本次收購是因為中科院的IDO抑制劑與信達開發的PD1單抗有潛在的協同治療效果。 目前信達生物PD1單抗（IBI308）已經進入臨床三期，根據中國臨床試驗數據庫的數據，目前正在正在進行一線含鉑化療失敗的晚期或轉移性肺鱗癌患者中比較IBI308與多西他賽治療有效性和安全性的隨機、開放、III期研究，計劃入組266人，主要臨床終點是OS（總生存期）。 除了信達，國內布局IDO抑制劑的還包括恒瑞醫藥，其研發的IDO抑制劑(SHR9146)目前在美國剛剛獲得臨床批件，準備進入臨床一期。恒瑞的PD1單抗（SHR-1210）單藥在晚期食管癌，以及聯合化療藥用于一線治療晚期非小細胞肺癌在國內都進入了臨床三期。 總結一下，目前國內腫瘤免疫領域的研發模式總體上是緊隨國際趨勢，所以隨著國際上PD1/L1和IDO抑制劑的聯合用藥的熱度上升，國內手握PD1/L1單抗的公司也開始在IDO抑制劑領域布局，通過自行研發或者收購切入該領域。 第三部分：關于IDO抑制劑和PD1/PD-L1聯合用藥的個人看法 回顧Incyte公司的歷史可以看到，Incyte公司在2014年才意識到IDO抑制劑的潛在價值，大力發展其和PD1/L1的聯合用藥，之后的2015和2016年，BMS和默沙東分別進行了IDO抑制劑的收購。 所以，我認為目前腫瘤免疫領域的競爭已經白熱化，對于有潛力的聯合用藥方案，國際巨頭的跟進速度非常快，也包括了國內的信達和恒瑞，雖然在快速推進過程中，也容易出現類似Incyte和Flexus的官司糾紛，但是長期來看還是會推動腫瘤免疫領域的快速發展，利好患者。 由于目前PD1/PD-L1的聯合用藥對象包括了化療藥、CTLA-4單抗、PARP抑制劑、IDO抑制劑等等，所以如何設計臨床試驗方案，如何選擇Biomarker，如何選擇治療領域，對于藥企來說都充滿挑戰，至于聯合用藥未來的價格問題，其經濟性也是推向市場前需要考慮的重要因素。舉個例子，如果在療效相差不大的情況下，同一家公司的PD1/L1+IDO抑制劑的價格理論上會低于PD1/L1和IDO抑制劑來自不同的兩家公司，在市場推廣上是不是更有優勢？ 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD1、PDL1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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