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時間：2017-10-26 作者：PD1 【轉載】 10月23日~24日，2017第四屆全國功能基因組學高峰論壇在北京舉行，該會議由北京百邁客生物科技有限公司主辦，作為支持媒體全程參與大會。 眾所周知，經魏澤西事件發酵后，腫瘤免疫治療在中國歷經了較曲折的發展路徑，時至今日，我國也未正式放開細胞免疫治療。雖然曾經的DC-CIK沒能成功挽救年輕生命，但同屬于細胞免疫治療的CAR-T及免疫檢查點抑制劑療法，今年以來卻愈演愈烈，發展勢頭強勁，尤其是FDA先后批準的幾個療法，更是吸引了全球科學家的眼光。 腫瘤免疫治療，以細胞免疫治療和免疫檢查點抑制劑治療為熱點。前者的原理是將患者體內免疫細胞拿到體外進行改造，讓經改造的細胞具備對癌細胞更有效、更精準的免疫能力，再回輸到患者體內后，定向消滅癌細胞。 迄今為止，美國已有兩個CAR-T獲批上市了，但國內仍處于監管禁止狀態。10月20日，美國FDA批準了第二個CAR-T新藥，名為Yescarta，用以治療彌漫性大B細胞淋巴癌，而7月份，FDA就批準了首例CAR-T療法，即CTL019治療 3~25歲的復發或難治性急性淋巴細胞白血病患者。 作為最有前景的腫瘤治療新晉“網紅”，CAR-T通過使用修復的免疫細胞攻擊并摧毀惡性腫瘤，從2013年末逐漸興起。目前應用較多的是白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、腦膠質瘤等惡性腫瘤領域，但在患者更集中的實體瘤市場，CAR-T療法似乎還難以施展拳腳，其強大作用至今沒有顯現出來。 業內專家指出，這主要源于血液腫瘤的形態是松散的單個腫瘤細胞，有利于被改造的CAR-T細胞識別和消滅，但實體瘤是致密包塊，好比團伙作案，CAR-T細胞實力單薄，不能團滅敵人。所以實體瘤是一種需要綜合療法的疾病，需要針對實體腫瘤微環境設計更能干的CAR-T細胞。 據媒體報道，遙遙領先的美國是CAR-T療法的起源地，諾華、Kite和Juno等巨頭企業都處于領先地位，引領行業潮流。國內來看，復星醫藥、西比曼、博生吉、中源協和、愛康得、科濟生物、恒瑞醫藥等諸多公司走在前列。 實際治療中，CAR-T治療聯合臨床上其他手段往往有更好效果。北京醫院生物治療中心主任馬潔表示，對于自體或異體造血干細胞移植治療，CAR-T都是一種較好的聯合性細胞免疫療法，能將患者體內的 T 淋巴細胞分離，在體外進行基因改造，再回輸體內，特異性殺傷腫瘤。因此造血干細胞移植聯合 CAR-T 細胞治療癌癥已成為重要研究方向。 今年7月的ASCO大會上，還有科研人員匯報了伊布替尼聯合CAR-T細胞療法可能會改善慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者的反應率。另外此前也有羅氏的PD-L1抗體與Kite的CAR-T療法聯姻、產生協同效應的報道，所以將腫瘤免疫療法與化療、放療和靶向治療等手段聯合使用已逐漸盛行。 雖然CAR-T在部分腫瘤治療中表現驚人，但其規模化生產和走向商業化，目前還難以全面實現。馬潔主任認為，因為CAR-T細胞是個體化治療，病人同樣的血液取出的細胞狀態就不一致，要實現標準化還較遙遠，除非技術上允許異體細胞免疫治療，所以從手工化到自動化還需要一個過程。 確實，傳統的自體CAR-T細胞制造來源不同起始原料，制造成本高，可重復性低，缺乏商業可行性，為打破制造限制，不少公司正致力于開發自動化的設備和平臺。據報道，博雅控股集團旗下的CAR-TXpress平臺最近就自主研發了CAR-T制備自動化解決方案，包括T細胞的分離、純化、培養、洗滌以及單盒式自動冷凍保存和檢索等。所以雖然自動化非常困難，但仍是今后的發展趨勢和方向。 免疫檢查點抑制劑是腫瘤免疫治療的另一熱點。其主要概念是免疫細胞會產生抑制自身的蛋白小分子，腫瘤細胞利用這種機制，抑制免疫細胞。從人體免疫系統中逃脫存活下來，免疫檢查點抑制劑類藥物，可解除這種抑制作用，讓免疫細胞重新激活工作，消滅癌細胞。 今年5月，PD1抗體Keytruda被批準用于治療攜帶微衛星不穩定性高或錯配修復缺陷的成人和兒童實體瘤患者，這是美國FDA批準的首款不依據腫瘤來源，而是依據生物標志物進行區分的抗腫瘤療法，也被視為重要里程碑式事件。 其中的科學原理是DNA修復機制的缺陷會導致腫瘤出現高水平的突變負荷，讓患者對免疫檢查點抑制劑的響應增強，而且腫瘤細胞中錯配修復基因的突變，會導致大量其他突變，會影響DNA微衛星標記，而微衛星不穩定性已經被證明與患者對免疫檢查點阻斷療法的響應間是強關系。 首都醫科大學附屬天壇醫院的康熙雄教授還表示，其實將腫瘤細胞上PDL1表達水平作為免疫檢查點抑制療法的潛在生物標志物的研究，在該類療法發展早期就已經開始了。 他介紹，目前針對PD1或PDL1靶點的藥物，應用癌種以非小細胞肺癌最為突出，國內情況是截止2017年7月15日，共有15個國產PD1/PDL-1類藥物申報臨床，包括10個 PD1單抗，1個PDL1單域抗體。 關于免疫檢查點阻斷療法，在肺癌尤其是非小細胞肺癌中的應用，已經有不少成功案例。北京協和醫院的王穎軼專家就介紹了靶向治療、免疫檢查點治療和化療的“三步法則”。 “根據病理形態，肺癌劃分為兩類，小細胞肺癌和非小細胞肺癌。因為小細胞增值比較活躍，所以小細胞肺癌治療比較棘手，現在大部分治療都集中非小細胞肺癌。”王穎軼專家介紹，肺癌早期以手術方式為主，因為能將腫瘤切除干凈，而晚期手術就無法切除徹底。對此，為病人制定藥物靶向治療、免疫檢查點治療和化療的后續方案。 第一個是靶向藥物，與由驅動基因控制的細胞通路有關。他形象地比喻，腫瘤細胞就跟黑社會一樣，一點點增大地盤，區域不夠了，小弟就轉移到別的地方自己當老大，所謂增殖轉移和擴增，細胞通路能持續供應給他們能量，而靶向藥目的是阻斷這條通路，腫瘤由此產生耐藥機制（旁路機制），繞開靶向藥，從旁邊逃走，醫療人員又開發了對應旁路的藥物。 耐藥性是一定會出現的，或早或晚不可避免，但從一開始就選擇正確的一副藥全憑醫生經驗。他介紹，從2007年出現靶向治療后，因為效果好、毒性低，目前靶向治療已成為重要治療手段，預計2020年的靶向藥品種將達2000多種，眼下是700多種，總體已經處于爆炸時代。 為何靶向藥物治療成為肺癌除手術外的首選方案？王穎軼解釋，基因檢測結果表明，中國病人的相關突變率高達40~50%，所以針對性地進行靶向治療，獲益比例幾乎為二分之一，相比昂貴的免疫抑制劑治療，還是較為劃算的。“既然部分靶向藥已經納入醫保，相應的基因檢測我估計一年內也將進入醫保。” 靶向藥物治療后，第二大方法就是免疫抑制劑治療，是打開免疫系統“剎車限制”的另一條通路，如果該辦法也失靈了，才考慮下下策——化療。他還表示，這“三步走”策略對腸癌、胃癌等其他癌種來說也大致可行。 海軍總醫院康靜波專家還介紹了目前免疫檢查點阻斷療法和腫瘤精準放療聯合的技術，并列舉實例，有位肺多發轉移病人曾在清華大學做了生物免疫治療，后到海軍總醫院進行放療，發現不同部位的病灶都縮小了，所以放療結合PD1/PDL1的成功案例還是有很多的，相信兩者結合會產生“1+1>2”的效果。 “腫瘤病人體內是敵強我弱，只有先手術切除腫瘤，人體健康才能增強，再進行免疫治療就能達到很好的效果”，“放療結合腫瘤免疫治療會是未來的發展方向。”康靜波告訴記者。 了解到，目前腫瘤免疫治療在國內仍處于探索和實驗階段。首先其高昂的價格并非所有病人都能負擔地起。生物治療價格有3萬、5萬不等，PD1 /PDL1即便現在降價了，費用也在100毫克每次花費2.9萬元，一周使用兩次就得5萬多元，所以醫生一般會根據病人經濟條件，選擇最適合的治療方案。 其次，國家在免疫治療方面畢竟還未全面放開，相比國外許多政策法規也沒有跟上。不是國內技術能力不行，而是必須等待國家政策的允許，才能合法操作。畢竟如何聯合治療控制風險，是一種新療法實施的先決條件。現狀是國內不少公司和醫療機構都在做臨床研究，耐心等待政策法規的出臺。 像免疫檢查點抑制劑，目前就處于“民不舉官不究”的狀態，國內還沒有引進相關藥物，患者要是自愿購買，必須去香港澳門通過特殊渠道購買。 另一方面，受技術條件限制，免疫治療藥物并非對所有病人都適用，還需要激活病人體內的免疫系統，才能自發地真正攻克腫瘤。為此，不少企業和機構都在積極研究。比如馬潔主任所在的北京醫院，就專門成立生物治療中心，雖是臨床科室，但承擔了一定科研任務。搭建起技術創新平臺，和眾多免疫治療相關企業開放性合作，共同開展大量臨床實驗，積累研究數據。 “其實北京各大三甲醫院能搭建生物治療中心平臺的很少，我們希望未來企業只要有好產品就可以在我們的平臺上尋求研發合作。將研究盡快轉化，讓臨床病人獲得最大受益，減少與國外藥品差距，這就是我們要做的事。”她表示。 類似地，康靜波專家也介紹說，科室目前和一些公司開展合作，公司為病人收費檢查免疫系統，但為有需要的病人免費回輸細胞，該項目已申報倫理，屬于正規的科研合作。 由此看來，在國家政策尚模糊的情形下，醫院和企業并未停止對腫瘤免疫治療領域的科學探索和研究，畢竟該方向是充滿前途的治療領域，具有很好的發展前景，也許在未來20年內都將長盛不衰。一句話形容，作好萬全準備，只等風來。 可喜地是，王穎軼專家還大膽預測，出于產權保護考慮，也許最快2018年3月~6月，國內PD1/PDL1產品就有望率先上市。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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