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時間：2017-10-25 作者：奧希替尼 【轉載】 肺癌內科治療的一些進展 一、非小細胞肺癌 1. EGFR-TKI 治療化療失敗后的患者中位 PFS 與一線治療相似, 對因各種原因未能明確基因類型而接受了化療的患者，進展后再次活檢明確診斷為 EGFR 突變，推薦接受 EGFR-TKI 治療。 2. ICOGEN試驗將埃克替尼和吉非替尼進行頭對頭的研究，結果顯示：埃克替尼組患者的PFS和OS非劣效于吉非替尼，且副作用更低。因此對于EGFR基因敏感突變的患者一線沒有選擇TKIs，二線中優先選擇。 3. LUX Lung3 和 LUX Lung6研究結果顯示：阿法替尼（二代TKI）對比化療一線治療 EGFR 突變晚期 NSCLC，顯著提高了PFS。FDA 批準阿法替尼用于19 外顯子缺失或 21 外顯子 L858R EGFR 突變的轉移性 NSCLC 患者的一線治療。 4. LUX Lung7研究頭對頭比較吉非替尼和阿法替尼，結果：中位 PFS 有0.1月的提高(11.0月 vs.10.9 月，P=0.0165)，差異具統計學意義。 5. FASTACT-2 研究：化療聯合交替厄洛替尼VS.單純化療一線治療晚期 NSCLC，結果：在 EGFR 突變患者中顯示聯合治療組中位 PFS 和 OS 均顯著優于單純化療；聯合治療組的中位 PFS 和OS也較單藥 EGFR-TKI歷史數據有提高。 6.CONVINCE研究：一線埃克替尼VS培美曲賽+順鉑（化療無進展患者接受培美曲塞維持治療治療）治療EGFR突變的肺腺癌患者，埃克替尼顯著延長PFS（296天 VS.219天）。 7.EGFR-TKI 在經過中位 8-13 月的疾病控制后，最終會出現耐藥。EGFR-TKI進展患者分為三種類型：局部進展型、緩慢進展型和快速進展型。 8.局部進展型患者繼續 EGFR-TKI 治療聯合局部治療可繼續延長 PFS 或 TTP 時間4.0-10.9月。 9.ASPIRATION研究在 EGFR 突變晚期 NSCLC 患者中，一線厄洛替尼在緩慢進展后繼續使用厄洛替尼，結果顯示繼續用藥患者中位PFS 在11月的基礎上延長到14.1月，獲得3.1月的 PFS 獲益。 10. 對于EGFR-TKI耐藥的患者，化療目前仍為經典治療選擇。IMPRESS 研究在 EGFR 突變患者一線吉非替尼耐藥后的患者中對比了化療和化療聯合吉非替尼的療效，全組患者 PFS 并無顯著差異。 11.EGFR-TKI耐藥后再活檢基因分析提示T790M 突變占耐藥原因的主導地位，比例≥50%。 12. AZD9291(奧希替尼)被 FDA 批準用于EGFR-TKI 耐藥后 T790M突變患者；其 ORR為 61%，中位PFS為 9.6月；但對T790M突變陰性患者，AZD9291的 ORR 和中位PFS 分別僅為21%和 2.8月。 13. EGFR-TKIs其他耐藥基因包括耐藥原因還包括 EGFR 擴展、MET擴增、 HER2 擴增、PIK3CA突變、BRAF突變以及SCLC 轉換等。 14.CheckMate017和 CheckMate057分別在晚期肺鱗癌及非鱗癌中證實Nivolumab（抗PD-1藥物）相對于化療顯著延長了患者的OS，基于此FDA于2015年批準其用于晚期 NSCLC 二線治療。 15. 基于 KEYNOTE-010 研究，2015年FDA 批準Pembrolizumab用于 PD-L1表達陽性的晚期(轉移性)NSCLC 的二線治療。批準Pembrolizumab用于PD-L1高表達（＞50%，只有20%左右患者）、無EGFR突變或ALK融合的轉移性NSCLC一線治療！ 16.ALK 陽性晚期 NSCLC 的一線標準治療藥物是克唑替尼，PROFILE 1014和PROFILE 1029均證實一線克唑替尼治療效果明顯優于鉑二聯化療。確診ALK前由于各種原因接受了化療的患者，在確診ALK 陽性后可中斷化療或在化療完成后接受克唑替尼治療。 17. 克唑替尼治療進展模式表現為三種主要進展模式：僅新發病灶；僅靶病灶進展；新發病灶和非靶病灶進展，約各占1/4，全面進展較少，僅5%。 18. 克唑替尼治療后出現局部進展或緩慢進展后，如果一般情況良好，且無顯著臨床癥狀惡化，可繼續口服克唑替尼，并針對局部病灶進行治療；出現快速進展，根據患者評分進行一線化療。 19.Ceritinib （色瑞替尼）和 Alectinib（艾樂替尼），已被 FDA批準用于晚期 ALK 陽性非小細胞肺癌，克唑替尼耐藥后的治療。 20.無驅動基因， PS 0-1 分的非鱗非小細胞肺癌患者一線標準治療為含鉑雙藥化療。對于非鱗非小細胞肺癌，培美曲塞聯合順鉑的療效較吉西他濱聯合化療可以明顯延長生存期。 對于ECOG-PS評分為2分的患者，給予單藥化療，ECOG≥3分的患者不建議化療，建議給予最佳支持治療；二線藥物可選多西紫杉醇、培美曲塞和TKI。對于一線沒有使用EGFR-TKIs的患者，二線中優先使用；對于基因敏感突變陰性的患者優選化療。 21. 替吉奧聯合順鉑或卡鉑是一個新的治療NSCLC的一線方案，我國進行SC-103試驗結果顯示，S-1聯合順鉑一線治療晚期NSCLC的PFS和OS的療效非劣效于多西他賽聯合順鉑，并且血液毒性更輕，但是CFDA尚未批準該要用于晚期NSCLC患者的治療。 22. 晚期肺鱗癌患者選擇白蛋白結合型紫杉醇聯合卡鉑的療效優于紫杉醇聯合卡鉑；在非鱗癌的NSCLC中兩者總有效率相似；亞組分析：年齡大于70歲的老年患者，和紫杉醇聯合卡鉑相比，白蛋白結合型紫杉醇聯合卡鉑顯著提高了OS且周圍神經毒性和中性粒細胞降低發生率更低。美國批準白蛋白結合型紫杉醇用于晚期NSCLC的治療。 23. 肺鱗癌一線選擇：吉西他濱，紫杉類（紫杉醇，多西他賽，白蛋白紫杉醇）；一線選擇吉西他濱優于多西他賽（PFS 9個月VS 5個月）。多西他賽是肺鱗癌標準的二線方案。 24. 維持治療：對于一線化療達到疾病控制（CR+PR+SD）的晚期NSCLC患者可采用維持治療，其分為：同藥維持和換藥維持。培美曲塞可用于非鱗癌的NSCLC的維持治療，吉西他濱用于晚期NSCLC的維持治療；多西他賽用于維持治療僅有PFS的獲益，并未延長OS。 25.貝伐珠單抗首次靜脈輸注時間需持續 90 分鐘。如果第1次輸注耐受性良好，則第2次輸注的時間可以縮短到 60 分鐘。若對第2次輸注也具有良好的耐受性，那么隨后進行的所有輸注都可以用 30 分鐘的時間完成。 26. 恩度聯合NP方案可用于晚期NSCLC的III期臨床試驗結果：其可延長晚期NSCLC的有效率和中位至疾病進展時間（TTP）。 27. 重組人血管內皮抑素（恩度）用法：臨用時將本品加入 250～500 ml生理鹽水中，滴注時間 3～4 小時。與 NP 化療方案聯合給藥時，本品在治療周期的第 1～14 日，Qd，每次 7.5 mg /m2，連續給藥 14 天，休息1周，再繼續下一周期治療。通常可進行 2～4 個周期的治療組恩度用量為15mg/日，連續 14 天靜脈滴注，每 21 天為一個周期。 28 一代和二代的EGFR-TKI穿透血腦屏障的穿透作用有限，而吉非替尼劑量增加至1g和厄洛替尼劑量增加至1.5可在CSF（腦脊液）暴露劑量增加，且對部分LM（軟腦膜轉移）患者有效。 29、目前國際上對NSCLC腦轉移最佳治療策略沒有共識。我們需要強調三點，其一、TKI對NSCLC腦轉移的治療是有效的；其二，腦轉移患者需要分類治療，有明顯癥狀的腦轉移患者需要標準治療，比如全腦放療、SRT 和手術；無癥狀NSCLC腦轉移患者可單純TKI靶向治療；其三、我們需要更多的研究數據支持。吳一龍教授發起了針對腦轉移患者的Ⅲ期BRAIN研究，驗證埃克替尼一線治療腦轉移是否可媲美標準放化療，研究結果可能會改變臨床實踐。 二、小細胞肺癌 SCLC倍增時間短，增殖指數高，早期易發生轉移，未接受治療的患者常在2～4個月內死亡，盡管初治患者對化療較敏感，但很容易產生耐藥性和復發，且對二線化療藥物相對不敏感，預后較差。確診時30%～40%的患者處于局限期，60%～70%的患者處于廣泛期。 SCLC的綜合治療涉及化療、放療、 手術等多種手段，近年來廣大學者在抗腫瘤新藥、靶向 治療、免疫治療方面也做了積極的探索，醫脈通整理的本篇文章重點側重于小細胞肺癌的內科治療策略，主要內容摘自《小細胞肺癌內科治療的回顧與展望》，詳情如下： SCLC的化療 一線化療 環磷酰胺是第一個臨床研究證實可以在肺癌（包括SCLC和非小細胞肺癌）患者中帶來顯著生存獲益的細胞毒性藥物，后續一系列研究發現：蒽環類藥物、長春堿類藥物、依托泊苷、替尼泊苷、異環磷酰胺、順鉑、卡鉑等細胞毒性藥物治療SCLC有效。在這些細胞毒性藥物單藥治療SCLC的臨床研究中，鬼臼毒素類（依托泊苷和替尼泊苷）的有效率較高。 維持治療 由于多數SCLC患者在初治有效后很快復發，研究者對其維持治療進行了一系列探索。研究者先后嘗試用拓撲替康、依托泊苷、伊立替康等細胞毒性藥物以及貝伐單抗、伊馬替尼、坦西莫司等靶向藥物做維持治療，遺憾的是均未取得理想效果。 近期一項薈萃分析納入21項關于SCLC維持治療的臨床研究，入組3688例患者，結果顯示，維持治療未能顯著延長無進展生存期和總生存期。但是近期一項II期臨床研究發現，舒尼替尼維持治療可以給患者帶來明顯的無進展生存期獲益，具體內容將在SCLC的靶向治療部分討論。 復發/進展后治療 目前，對于一線化療后復發或進展的SCLC尚無標準治療方案。數項臨床研究發現，初始治療的療效和應答時間是后續治療效果的預測指標。 通常認為一線接受含鉑方案治療結束3個月以內復發或進展者提示鉑類耐藥；3個月內未復發或進展的患者提示鉑類敏感，再次使用含鉑的聯合化療方案或許能夠帶來獲益；6個月以上復發或進展的患者可以再次使用初始治療方案。 在復發的SCLC患者二線化療中，盡管含鉑的聯合化療方案療效優于單藥方案，但聯合化療所產生的毒副作用可能會導致患者在生存期上并無明顯獲益。 SCLC的靶向治療 隨著對肺癌發生、發展和轉移過程中分子生物學、分子病理學研究的深入，研究者發現了一系列驅動性基因突變，尤其是在非小細胞肺癌領域，針對突變靶點的特異性靶向藥物不斷出現，極大地提高了有效率，延長了患者生存期，改善了生活質量。但在SCLC領域的研究卻相對滯后，一直未能發現相關的驅動性突變基因。 抗血管生成治療 臨床研究巳經證實，在非小細胞肺癌的治療中，化療聯合貝伐單抗可以給患者帶來生存獲益。但是在SCLC的治療中，抗血管生成治療藥物的療效仍存在爭議。 E3501、SALUTE和CALGB 30306研究結果均顯示，貝伐單抗一線化療廣泛期SCLC可改善無進展生存期，但不能改善總生存期；關于貝伐單抗二線化療廣泛期SCLC的一系列臨床研究表明，化療聯合貝伐單抗有延長無進展生存期的趨勢。 也有臨床研究將抗血管生成藥物如AZD2171、索拉菲尼、沙利度胺、重組人血管內皮抑制素注射液聯合化療作為一線/二線或維持化療方案治療SCLC，但均沒有帶來明顯獲益。 針對腫瘤干細胞的靶向治療 2005年Kim等從小鼠非小細胞肺癌模型中分離出氣管肺泡干細胞（BASCs），之后陸續有文獻報道在肺腺癌、SCLC細胞株中發現干細胞。進一步的基礎研究發現，多數腫瘤干細胞表面表達CD33抗原，以此來確定腫瘤組織的干細胞群。 Levina等分離H460和A549肺癌細胞系中具有自我更新和分化潛能的干細胞群，進行干細胞選擇性培養，發現細胞表面持續表達CD33，同時組織中c-kit和其配體干細胞因子（SCF）表達明顯增高；后分別將腫瘤干細胞分別暴露于SCF抗體和伊馬替尼，發現其增殖受到明顯抑制；研究者推測：化療后動員腫瘤干細胞增殖分化，而這種動員效應部分是依賴于SCF/c-kit的過表達，從而激活下游相關的信號傳導通路。 其他靶向治療 既往針對SCLC靶向治療的臨床研究藥物還包括基質金屬蛋白酶抑制劑marimastat、抗胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）的單克隆抗體IMC-A12、多藥耐藥逆轉劑biricodar、法尼基轉化酶抑制劑tipifarnib、抗B細胞淋巴瘤因子2（Bcl-2）反義寡核苷酸藥物oblimersen、抗CD56單克隆抗體huN901-DM1等，但均未取得陽性研究結果。 SCLC的免疫治療 近年來，隨著對腫瘤相關免疫反應及免疫逃避機制認識的加深，新的免疫治療藥物如程序性死亡分子1及其配體（PD-1/PD-L1）和CTAL-4抑制劑等不斷問世，在黑色素瘤、非小細胞肺癌等治療中取得了較好的療效。 一項II期臨床研究入組了130例初治廣泛期SCLC患者，接受卡鉑/紫杉醇聯合伊匹單抗治療的患者較對照組延長了中位生存期（12.9月比9.9月，HR=0.64，P=0.03）。其他還有多項關于PD-1抑制劑，PD-1抑制劑聯合CTAL-4抑制劑等治療SCLC的臨床研究正在進行中。 隨著研究者們對SCLC治療臨床經驗的積累和對腫瘤分子生物學認識的加深，SCLC臨床治療日趨規范，但近年來缺乏突破性進展，一線化療緩解后較短時間內復發，總生存期未見明顯延長。SCLC的分子病理機制尚待進一步明確，以期尋找驅動性的基因突變，研發出更加有效的治療藥物。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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