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時間：2017-10-22 作者：PD1 【轉載】 基于免疫檢查點抑制劑的免疫治療（Immue Oncology，IO）為當今臨床腫瘤學開啟了新的精彩篇章。肺癌中僅部分患者獲得了明顯的長期獲益。目前的臨床主要問題是為什么多數患者不能產生療效應答，在有效應答的患者中多數也會最終產生耐藥。據此，如何準確選擇患者接受治療、如何克服耐藥延長療效是免疫治療經過一段時間熱度后必須考慮的現實問題。 2017世界肺癌大會將更多的更重要的口頭報告設定在第四天，在這最后一天學術盛宴中安排的全體大會報告也是針對免疫治療的分析技術新數據和諸多思考。在本文中筆者將就PDL1的多平臺臨床分析比較和免疫治療耐藥機制做一簡述。 1、Blueprint 研究：不同抗體分析預測標志物PD-L1的一致性評價 在免疫治療中，程序性死亡受體配體-1（PD-L1）的伴隨診斷已經獲得美國食品與藥物管理局（FDA）的批準，但多種檢測方法均只為各自特異捆綁的治療性藥物做伴隨診斷。臨床的尷尬在于如何規范化標準化使用PD-L1檢測、并使得不同方法的結果之間具有可參比性。國際肺癌研究學會一直在做這樣的努力。 來自加拿大多倫多瑪麗公主癌癥中心的Tsao教授代表IASLC 病理委員會Blueprint第二階段研究委員會報告了Blueprint 2研究，即在現實工作中肺癌臨床樣本的多個平臺分析可比性研究。盡管由IASLC CEO Hirsch教授牽頭的Blueprint研究（第一階段）已經發表，并指出評價4種抗體（22C3, 28-8, SP142, 和SP263抗體）IHC染色分析比較的可行性。但在這個前期研究中沒有與臨床治療過做關聯分析。39份NSCLC的蠟塊樣本的系列切片采用各自藥物臨床試驗所用的檢測方法來分析PD-L1表達水平，由3個病理專家來閱讀和解釋對腫瘤細胞和免疫細胞的檢測結果。結果顯示三種抗體（28-8, 22C3, SP263）的IHC分析在腫瘤細胞具有很好的一致性，二SP142抗體染色腫瘤細胞相對較少。四種抗體對免疫都有不同程度的染色，但一致性較差。Blueprint研究的樣本來自商業化標本，并不能代表現實世界即臨床實踐中的樣本，參與評閱的病理專家相對較少，對新出現捆綁于Avelumab藥物的第五個抗體（73-10）沒有納入。 在Blueprint基礎上，本次Blueprint 2 研究旨在用現實世界實踐中的臨床肺癌樣本，分析五種抗體(28-8, 22C3, SP142, SP263和73-10)的染色可比性。標本類型增加了手術組織、粗針穿刺、細針穿刺獲得不同標本。并比較評價了普通光學顯微鏡閱片和數字掃描成像閱片的差異。在2A研究中，18個病理專家參與，評價81例臨床實踐的標本。其中，40例腺癌、5例低分化NSCLC、11例SCLC；20份手術標本、20份粗針穿刺、20份淋巴結手術切除、21份細胞學標本。在2B研究中，9個病理專家將分析30份手術切除的新鮮標本及相應的石蠟標本、粗針穿刺和細針細胞學樣本。 在2A研究中，采用FDA批準的3個抗體(28-8, 22C3, SP142)和2個正在試驗中的抗體(SP263和73-10)進行染色實驗，結果由24個有經驗的病理專家閱片。分析時針對腫瘤細胞和免疫都進行分析。腫瘤細胞染色比例幾位連續變量（即從0%至100%），最后置于7個分類中的一類(<1%, 1-4%, 5-9%, 10-24%, 25-49%, 50-79%, 80-100%)。不同平臺之間的腫瘤細胞和免疫細胞PDL1染色的一致性將根據來自專家的平均得分進行評價，病理專家之間的一致性也得到評價。結果為：25個專家在2A研究中發現在臨床實踐標本中，肯定了第一階段的研究結果。28-8, 22C3和SP263檢測腫瘤細胞具有染色一致性，SP142 檢出陽性細胞較少，而73-10檢出更多的陽性細胞。鏡下閱片和遠程數字化圖像閱片結果具有較好的一致性。腫瘤組織中腫瘤細胞的染色評分的Kappa系數多數在0.8以上，具有高可靠性。而對免疫細胞的染色具有挑戰性，一致性差而不可靠。對于細胞學樣本，PDL1染色的可靠性需要進一步確認。 臨床意義 PD-L1是目前臨床唯一獲得美國FDA批準的伴隨診斷方法。但PD-L1存在多個檢測抗體、平臺和評價方法的問題，這使得不同臨床試驗的生物標志物分析結果難以比較，對臨床實踐病人采用哪種檢測也頗為糾結。Blueprint的二階段研究獲得了目前5種抗體的染色特征和性能。在恰當的條件具有很好的一致性。但也指出142、73-10抗體的檢出細胞陽性數量的差異性。該研究在下一步研究中將繼續評價新鮮與FFPE樣本、穿刺等組織標本與細胞學標本的比較。該研究的重要意義是可為未來如何使用PD-L1作為預測標志物、如何將不同臨床試驗數據進行橫向比較提供重要技術信息參考。另應指出兩點：一是PD-L1的標志物分析有效性最終是需要獲得臨床藥物療效的驗證。其二，PD-L1目前來看始終是對獲益患者區分能力有限的預測標志物，需要進一步優化探索相關可以整合的預測標志物，比如腫瘤突變負荷（MTB）的臨床意義和技術應用需要進一步研究。 2、克服IO耐藥必須明確其分子耐藥機制 目前肺癌腫瘤患者接受PD1/PD-L1等抑制劑的有效率約為20-30%。多數患者沒有獲益或獲益有限，即使在客觀反應有效的患者中也有多數在一段時間后耐藥復發。如何提高免疫治療療效和克服耐藥，必須在明確抑制劑在肺癌中的各種耐藥機制的基礎上尋找對策。 Sharma 和Ribas在2017 年Cell雜志發表綜述指出，免疫治療的耐藥主要機制可以分為三類，即原發性耐藥、適應性耐藥及獲得性耐藥。針對每種耐藥機制尚未完全闡明，但可主要歸因于腫瘤細胞、免疫細胞及微環境等三方面的原因。已知在分子或細胞功能水平的原因主要包括：腫瘤細胞的抗原低表達或動態變化、PTEN-PI3K-AKT信號通路活化、LKB1-AMPK通路異常、MHC-I分子表達異常、B2M突變失去功能、JAK1/JAK2突變失去功能、MDSC/Treg/M2等細胞活化、間質因子或趨化因子異常等。 來自MD安德森癌癥中心的Chen等報道了CD38介導的免疫代謝抑制與PD1/PDL1抑制劑耐藥相關。在TP53/KRAS突變的腫瘤動物模型中，發現腫瘤細胞上調表達CD38可抑制CD8+ T細胞增殖、抗腫瘤因子分泌及其殺腫瘤活性能力。聯合應用抗PD-L1與抗CD38的抑制劑則可顯著抑制腫瘤生長和轉移。在259例患者的肺癌病灶中，約15%腫瘤表達CD38并與T細胞浸潤指數負相關。該研究提示CD38可能是PD1/PD-L1免疫治療的一個重要逃逸耐藥機制。 來自日本九州大學的Kozuma等報道了IDO1與PD-L1共表達與肺腺癌的不良預后相關。在427例手術獲得肺癌組織標本中，以1%細胞為表達界值，IDO1表達率為60.9%（260例）；PD-L1表達率為34.0%（145例）；IDO1與PD-L1共表達率為28.8%（123例）。多變量分析發現IDO1表達與腫瘤的分化等級、血管浸潤、PD-L1表達、不良生存預后等相關。IDO1與PD-L1能夠被IFNγ和TGFβ在肺癌細胞中誘導表達上調。該研究提示：IDO1可能在免疫檢查點抑制劑使用前就和PD-L1共存，從而可能削弱藥物的療效。 臨床意義 上述兩個研究分別從CD38、IDO1兩個異質性分子角度分析了它們表達與疾病預后或免疫治療耐藥的關系。迄今，實際上已經多個其他免疫異質性檢查點分子可能參與免疫治療的原發或獲得性耐藥機制。因此，從聯合兩個檢查點抑制劑的研究具有一定的合理性，可能為臨床改善治療效果提供策略。另一方面，我們目前已知的分子機制只能回答部分患者的耐藥現象，還有很多未知的機制，需要加強免疫治療耐藥樣本的收集開展轉化研究，闡述耐藥的分子機制，為克服耐藥提供科學數據 “ 綜上，Blueprint研究作為‘藍圖’，希望為PD-L1預測標志物的檢測提供一套規范和參比特征數據。但在如何使得IO藥物在肺癌治療中更加精準的問題中，PD-L1檢測方法學的優化僅僅是一個部分。從目前PDL1在試驗研究中的數據來看，很顯然，藥物敏感性預測標志物需要在PD-L1之外進一步探索，最有希望整合的其他標志物包括腫瘤突變負荷（MTB）、免疫細胞活化狀態等。在IO耐藥方面，應該從腫瘤的免疫表型、耐藥機制類型及其包含的各種分子機制著手，通過轉化研究明確耐藥的分子機制。只有精細分析CD38、IDO1、LKB1、LDH、MHC-I、B2M、JAK1/JAK2等分子變異或表達異常的耐藥機制，才能找到有效的免疫耐藥對策。” 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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