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肺癌的靶向療法和免疫療法
時(shí)間:2017-08-24   作者:PD1 【轉(zhuǎn)載】   

  非小細(xì)胞肺癌的形成與多種致癌突變密切相關(guān),如EGFR突變、ALK重排、c-MET擴(kuò)增、PD-1/PD-L1通路持續(xù)激活等。

  由于EGFR、ALK的靶向藥物、抗血管生成藥物及PD-1/PD-L1抑制劑高效、低毒、特異性強(qiáng)的特點(diǎn),在非小細(xì)胞肺癌患者的治療中取得了顯著的進(jìn)展。本文對(duì)近幾年批準(zhǔn)上市的NSCLC靶向治療藥物進(jìn)行詳細(xì)介紹。

  非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是肺癌中最常見(jiàn)的組織學(xué)類型,約占肺癌總數(shù)的80%~85%。我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率占第1位的均為肺癌。

  近年來(lái),隨著針對(duì)不同靶點(diǎn)的分子靶向藥物的研發(fā),分子靶向治療給患者帶來(lái)了新的福音,可改善患者預(yù)后并提高其生存期,成為治療非小細(xì)胞肺癌的中堅(jiān)力量。目前,已有5類非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物經(jīng)FDA或CFDA批準(zhǔn)上市,他們分別是:a. 針對(duì)EGFR的酪氨酸激酶抑制劑(TKI),簡(jiǎn)稱為EGFR-TKI、b. 針對(duì)ALK的抑制劑、c. 針對(duì)VEGF的靶向藥物、d. 針對(duì)VEGFR2的靶向藥物以及e. 免疫治療藥物。

  EGFR-TKI

  在非小細(xì)胞肺癌患者中,EGFR突變通常發(fā)生在外顯子18~21,其中第19外顯子缺失以及第21外顯子點(diǎn)突變是最常見(jiàn)的EGFR敏感突變。在中國(guó)的NSCLC患者中,EGFR總突變率約為30%。

  第一代EGFR-TKI

  吉非替尼和厄洛替尼是FDA批準(zhǔn)上市的兩個(gè)可逆性第一代EGFR-TKI,主要用于治療伴有EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

  埃克替尼是我國(guó)自主研發(fā)的第一個(gè)EGFR-TKI,也是全球第三個(gè)上市的EGFR-TKI。

  大多數(shù)患者在服用EGFR-TKI幾個(gè)月后會(huì)出現(xiàn)疾病繼續(xù)惡化的情況,EGFR-TKI的療效下降,這種現(xiàn)象稱為獲得性耐藥。獲得性耐藥的主要機(jī)制是EGFR受體酪氨酸激酶區(qū)域的外顯子20再次點(diǎn)突變(EGFR-T790M),該突變能增強(qiáng)EGFR對(duì)ATP的親和力,降低EGFR-TKI的競(jìng)爭(zhēng)力,大約有50%患者的耐藥由此突變引起。其他可能機(jī)制為c-MET基因擴(kuò)增,或者偶發(fā)性的非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌。

  第二代EGFR-TKI

  針對(duì)第一代EGFR-TKI的耐藥問(wèn)題,研究人員研發(fā)了全新的第二代EGFR抑制劑———阿法替尼。其不僅能抑制EGFR突變體外,還能同時(shí)抑制耐藥的EGFR-T790M突變體。

  第三代EGFR-TKI

  由于獲得性耐藥,一線接受EGFR-TKI治療的EGFR基因敏感突變的非小細(xì)胞肺癌患者,通常會(huì)在6~12個(gè)月內(nèi)失去作用。由于阿法替尼對(duì)EGFR-T790M和野生型EGFR的選擇性不佳,不良反應(yīng)明顯。因此為了解決EGFR-T790M選擇性問(wèn)題,第三代EGFR-TKI,也就是奧西替尼于2015年11月13日獲得FDA的批準(zhǔn),用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR-T790M突變陽(yáng)性NSCLC。奧西替尼對(duì)EGFR-T790M陽(yáng)性NSCLC患者的腦轉(zhuǎn)移具有良好的抑制作用。

  ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC靶向治療

  約有2%~7%的非小細(xì)胞肺癌患者中存在ALK基因重排,ALK基因通過(guò)與EML4基因融合形成EML4-ALK基因,導(dǎo)致ALK激酶功能失調(diào)。ALK融合基因是繼EGFR之后發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)NSCLC治療的重要靶點(diǎn),它的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了NSCLC分子靶向藥物的研發(fā)。

  第一代ALK 抑制劑

  克唑替尼。2011年,NCCN和ESMO同時(shí)推薦ALK陽(yáng)性NSCLC一線治療藥物,首選克唑替尼。2013年,我國(guó)CFDA批準(zhǔn)了克唑替尼作為用于晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽(yáng)性NSCLC的一線治療藥物。

  第二代ALK抑制劑

  盡管ALK陽(yáng)性NSCLC患者對(duì)克唑替尼的初始反映良好,但這部分患者往往在治療中會(huì)出現(xiàn)耐藥性,由于其透過(guò)血腦屏障的藥物濃度較低,中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移較常見(jiàn)。第二代ALK抑制劑如色瑞替尼、艾樂(lè)替尼等的結(jié)構(gòu)與克唑替尼有很大的區(qū)別,因此能夠抑制克唑替尼繼發(fā)耐藥性突變。

  色瑞替尼:由諾華制藥有限公司開(kāi)發(fā)研制,于2014年4月經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市,用于治療ALK陽(yáng)性、經(jīng)克唑替尼治療失敗或不能耐受的晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

  艾樂(lè)替尼:這是另一個(gè)上市的第二代ALK抑制劑,其抑制RET,但不抑制MET和ROS1。2014年7月率先在日本上市。

  抗血管生成藥物治療晚期NSCLC

  新生血管能為腫瘤生長(zhǎng)提供氧和營(yíng)養(yǎng)素,通過(guò)抑制血管生成能夠抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移,從而達(dá)到治療的目的。VEGF/VEGFR是一組影響血管生成的重要的配體和受體,其在多種腫瘤細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)。近年來(lái)致力于通過(guò)抑制VEGF與VEGFR結(jié)合阻斷下游通路的激活,抑制新生血管的生成,從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。目前抗血管生成的靶向藥物主要包括:貝伐珠單抗、重組人源化內(nèi)皮抑制素(恩度)、雷莫蘆單抗。

  貝伐珠單抗

  貝伐珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體,可以選擇性地與人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)結(jié)合,并抑制VEGF與其位于內(nèi)皮細(xì)胞上的受體-Flt-1和KDR相結(jié)合。通過(guò)使VEGF失去生物活性而減少了腫瘤血管的生成,從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

  雷莫蘆單抗

  雷莫蘆單抗是一種重組IgG1單克隆抗體,它可以與胞外結(jié)構(gòu)閾的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR2)結(jié)合,阻斷VEGF與其受體的結(jié)合,從而達(dá)到抑制腫瘤新生血管生成,減少腫瘤組織的血供,達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的目的。

  重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)

  重組人血管內(nèi)皮抑制素是我國(guó)學(xué)者自主研發(fā)生產(chǎn)出來(lái)的一種特異性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腫瘤增長(zhǎng)的Ⅰ類新藥。恩度通過(guò)特異性作用于新生血管內(nèi)皮細(xì)胞,并抑制其遷移、誘導(dǎo)其凋亡,從而發(fā)揮抗血管生成作用;另外,恩度還能通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)及蛋白水解酶的活性,多靶點(diǎn)發(fā)揮抗血管生成作用,間接導(dǎo)致腫瘤休眠或縮退。

  PD-1/PD-L1抑制劑在非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用

  腫瘤免疫治療是通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)提高抗腫瘤的免疫力,從而抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞。PD-1/PD-L1是當(dāng)前腫瘤免疫治療的研究熱點(diǎn)。PD-1主要表達(dá)于T細(xì)胞表面,可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活性及增殖;PD-1的配體PD-L1表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞上。在腫瘤微環(huán)境中,PD-1/PD-L1信號(hào)通路持續(xù)激活可使T細(xì)胞免疫效應(yīng)降低,導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸,促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。多種惡性腫瘤如肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌等均通過(guò)表達(dá)PD-L1來(lái)誘導(dǎo)形成免疫抑制性的微環(huán)境,逃避機(jī)體的抗腫瘤免疫效應(yīng)。阻斷PD-1/PD-L1通路的靶向免疫治療成為目前腫瘤學(xué)領(lǐng)域的重要研究之一。

  Nivolumab和Pembrolizumab是一種人源化拮抗PD1的IgG4抗體,可以阻斷PD1與PD-L1的結(jié)合,從而起到抗腫瘤的作用。其在NSCLC患者的治療中表現(xiàn)出令人驚喜的療效及良好的耐受性,也提示免疫治療可以作為一種安全而有效的治療方式,將其與其他治療方式(放療、化療、分子靶向治療)一起應(yīng)用于NSCLC的多線治療中。

  結(jié)語(yǔ)

  肺癌死亡率居于惡性腫瘤之首,基于傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物,肺癌治療雖然也取得了一定的療效,但是其生存期普遍較短、治療效果差。目前針對(duì)驅(qū)動(dòng)非小細(xì)胞肺癌形成的一系列基因突變,EGFR-TKI、ALK 抑制劑、血管內(nèi)皮抑制劑及免疫靶向藥PD-1/PD-L1抑制劑相繼上市,使得NSCLC患者的生存期延長(zhǎng)、生活質(zhì)量進(jìn)一步提高。

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