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時間：2017-08-23 作者：PD1 【轉載】 以PD-1為代表的免疫療法革命性地改變了腫瘤治療的面貌，成為生物醫藥炙手可熱的領域。Opdivo上市后，2016年初我寫過一篇文章，《腫瘤免疫療法的下一波機會在哪里？》，對這一領域進行過綜述。將近兩年過去了，重新回顧一下腫瘤免疫療法的最新進展，分為理論篇和實踐篇兩部分。 熱度空前，引發行業擔憂 腫瘤免疫療法這兩年發展迅猛。從先天免疫到適應性免疫，從免疫檢查點到共刺激分子， 從T細胞到巨噬細胞，從單抗到細胞治療、疫苗、小分子，各種新靶點和藥物形式層出不窮。據美國制藥協會統計，2017年全球正在開展臨床研究的腫瘤免疫藥物達到248個，其中免疫檢查點抑制劑45個、治療疫苗96個、CART細胞療法21個、溶瘤病毒14個，以及雙特異單抗等其他藥物72個（1）。這些藥物及其聯用的臨床研究超過千項。《紐約時報》最近報道，美國免疫療法臨床研究已經如此擁擠，以至于病人不夠用。 這種過熱現象引發了行業內的擔心。一方面，目前重復研究過多；另一方面，人們對免疫療法的理解跟不上臨床試驗的發展速度，包含各種藥物聯用的臨床設計比較盲目。長期來看，各種療效類似的藥物上市，特別是昂貴藥物的組合，將會加重醫療負擔。還有，免疫療法占據了太多的研發資源，間接影響了其他領域的發展。 負面消息增多，問題凸顯 兩年前，我與行業大多數人一樣，對于免疫療法的前景非常樂觀，認為PD-1只是一個開端。然而，隨著各種臨床試驗的結果更新，人們逐漸意識到兩個事實：（1）PD-1之后的那些新靶點和新藥物形式的療效和應用范圍可能難以與PD-1藥物比肩；（2）PD-1也不是萬能藥，其作用機制遠比免疫剎車要復雜，基于PD-1的藥物聯用也沒有預想的那么簡單明了。 以幾個熱門的免疫靶點為例，除Lag-3、IDO、2017年ASCO上報道了比較令人鼓舞的臨床數據外，TIM-3、TIGIT、4-1BB、VISTA、XO40、CSF-1R、CD47、A2A等靶點都不太確定或者初步數據不盡如人意。幾個OX40項目已經被大公司放棄。對于TIM-3這么一個基礎研究非常扎實的明星靶點，有人也打起了退堂鼓。認為它有高達5種不同的配體（ligand），任何一款單抗都有可能阻斷錯誤的配體（2）。即使目前看好的Lag-3, 功能也比較復雜，具有陰陽兩面性，既可以抑制T細胞功能，又可以激活DC，最后能不能成功尚有不確定性。 PD-1藥物也不再是一路高奏凱歌了。2017年8月15日，BMS公布了Opdivo/Yervoy組合作為一線治療晚期腎癌的三期臨床結果，錯過了mPFS這個一級終點，需要等待OS結果。一般來說，OS獲益的難度更大，當然免疫療法有些例外。受此影響，BMS股票下挫3.4%。 7月27日，阿斯利康宣布了一項令人失望的PD-1藥物的三期臨床結果，令其股票當天大跌15%。其PD-L1單抗Imfinzi（durvalumab）與CTLA-4單抗tremelimumab聯用，一線用于PD-L1>25%的非小細胞肺癌PFS未達終點。值得一提的是，BMS的Opdivo用于非小細胞肺癌，由于PD-L1表達的cut-off值設置太低（5%）而失敗，但美國Merck（MSD，默沙東）的Keytruda在PD-L1>50%的病人中成功。BMS因此對于Opdivo與其CTLA-單抗Yervoy聯用寄予厚望，希望在非小細胞肺癌一線這個大蛋糕中奪回一分。阿斯利康的這個結果讓其希望看起來非常渺茫，因此當天股票也跟著躺槍，大跌6%。 7月24日，MSD的PD-1單抗Keytruda在既往治療失敗的頭頸癌（HNSCC）三期臨床試驗中總生存期OS未達終點。這個結果非常令人意外，不僅是該藥物早前由于出色的ORR被FDA提前批準用于該適應癥，而且BMS的Opdivo在類似試驗中三期取得了成功。同樣，羅氏的PD-L1單抗Tecentriq也是憑借ORR結果得到FDA加速批準用于二線治療膀胱癌，但隨后的三期確證試驗，OS對比化療也未能有明顯的改善。雖然FDA尚未撤銷這兩項批準，但OS是腫瘤藥物的金標準，顯然會影響他們的市場表現。可以預計，FDA今后基于ORR加速批準免疫療法藥物會更加謹慎。這對于當前處于早期臨床研究的眾多新藥和新療法并不是什么好消息。 顯然，PD-1藥物這些挫折給后來者提了個醒，免疫療法要比其他藥物復雜，即使跟在大公司后面做成熟靶點，也可能由于分子的細微差別、臨床開發的經驗和策略、生物標志物的選擇和檢測方法的差異等原因而失敗。但這些失敗并不會改變免疫療法的基本面，大小分子、CART、個性化疫苗等免疫藥物仍將是腫瘤領域最具前景的發展方向。目前的失敗，很大程度上是因為我們理論研究和臨床經驗跟不上這個領域的爆炸式增長。免疫療法如果要真正成為顛覆性治療手段，學術界和工業界需要聯手，通過基礎研究和藥物開發，更好地解決理論和實踐兩個層面上的問題： （1）免疫療法理論的發展和完善 （2）PD-1藥物的作用機制 （3）生物標志物的開發（如何精準地找出有效的病人） （4）藥物的合理組合，提高有效率（如何將沒效或耐藥的病人轉變成有效） 腫瘤免疫療法理論的發展和完善 說起腫瘤免疫療法，不得不提及美國頂尖癌癥研究機構紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC），本人曾在他們的學生宿舍蹭住了5年。MSKCC是現代免疫療法的發源地之一。發現CTLA4的James Allison就曾在這里長期工作，還有Juno的聯合創始人Renier Brentjens等知名科學家。誰能想到，正是MSKCC的研究成果，曾經是阻礙免疫療法理論發展的“罪魁禍首”。 通過免疫系統治療腫瘤這個概念已有百年歷史。最早，Paul Ehrlich提出假說：宿主的自我保護力量可以阻止腫瘤的形成。50年代，Lewis Thomas和FranK Burnet進一步提出免疫監測的理論（Immune Surveillance）：免疫系統類似于一個監測防御系統，一旦正常細胞變成腫瘤細胞，其突變表達的新抗原會引發人體免疫反應，腫瘤細胞會被免疫細胞攻擊而被消滅。這一理論當時引發巨大爭議，正反的實驗結果都有報道，讓人莫衷一是。然而，1974年，正是MSKCC的科學家Osias Stutman在《Science》上發表一篇在當時認為無可辯駁的文章，將腫瘤免疫的理論打入冷宮（3）。這篇文章通過大規模裸鼠實驗證明，缺乏免疫系統的裸鼠和正常老鼠腫瘤發生率沒有差別。有人認為，這項看似漂亮的工作至少將腫瘤免疫療法推遲了20年。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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