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時(shí)間:2017-08-23 作者:PD1 【轉(zhuǎn)載】 PD-1/PD-L1早在90年代末就被發(fā)現(xiàn)了,包括陳列平教授在內(nèi)的幾位發(fā)現(xiàn)者都有可能獲得諾貝爾獎(jiǎng)。然而,到了今天,PD-1藥物雖然已成為腫瘤免疫療法藥物組合的核心,我們對(duì)PD-1作用機(jī)制的理解仍然是冰山一角。我們說(shuō),理解免疫的問(wèn)題一定要把握“整體、動(dòng)態(tài)和矛盾”三個(gè)關(guān)鍵詞。其中矛盾尤為重要,免疫的一切都具有陰陽(yáng)兩面性:產(chǎn)生T細(xì)胞的胸腺是唯一個(gè)從出生就開(kāi)始衰老的器官,所有的免疫細(xì)胞都有刺激和抑制兩種,所有信號(hào)通路都有正反作用。 PD-1的生理功能簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是免疫剎車(chē)。免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)外來(lái)入侵者,啟動(dòng)免疫攻擊的同時(shí),為了不誤傷自身,同時(shí)也啟動(dòng)免疫剎車(chē)。因此,T細(xì)胞被激活后同時(shí)表達(dá)PD-1, 而攻擊性炎癥因子INF-r會(huì)刺激細(xì)胞表達(dá)它的受體PD-L1和PD-L2。當(dāng)PD-1與它的受體結(jié)合,就會(huì)抑制免疫反應(yīng)。有些腫瘤細(xì)胞在與免疫系統(tǒng)的斗爭(zhēng)中,逐漸學(xué)會(huì)了這一招,通過(guò)大量表達(dá)PD-L1實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。而PD-1藥物,包括anti-PD-1或者anti-PD-L1單抗,就是通過(guò)阻斷PD-1與其受體的結(jié)合,重新激活免疫系統(tǒng)來(lái)攻擊腫瘤細(xì)胞。 說(shuō)起來(lái)簡(jiǎn)單,但是PD-1抑制免疫或者說(shuō)PD-1藥物激活免疫的機(jī)制卻異常復(fù)雜。這種復(fù)雜性體現(xiàn)在分子、細(xì)胞和組織系統(tǒng)三個(gè)層面上。首先看分子水平,PD-1下游的分子信號(hào)通路到目前還是不太清楚。PD-1下游研究的最多的是一個(gè)叫SHP-2的去磷酸化酶,PD-1激活招募SHP-2,通過(guò)去磷酸化,負(fù)調(diào)節(jié)LCK、PI3K等常見(jiàn)激酶信號(hào)通路,實(shí)現(xiàn)分子信號(hào)的傳遞。一直以來(lái),人們認(rèn)為T(mén)細(xì)胞受體(TCR)的去磷酸化是PD-1免疫剎車(chē)的主要調(diào)控機(jī)制。今年三月份,《Science》上同期發(fā)表兩篇文章,完全顛覆了人們的看法。UCSF和基因泰克的科學(xué)家發(fā)現(xiàn),共刺激分子CD28才是PD-1/SHP-2的主要靶點(diǎn)(9)。Emory大學(xué)的科學(xué)家佐證了這一發(fā)現(xiàn),他們發(fā)現(xiàn)PD-1藥物恢復(fù)T細(xì)胞的功能依賴于CD28(10)。 這個(gè)發(fā)現(xiàn)對(duì)于當(dāng)前的免疫療法有重要意義。我們知道,T細(xì)胞激活既需要TCR與抗原的結(jié)合,也需要CD28共刺激分子。一般認(rèn)為,CD28主要參與na?ve T細(xì)胞的激活,增殖和遷移。第一個(gè)免疫檢查點(diǎn)藥物Yorvey就是阻斷CTLA4對(duì)CD28的抑制作用。現(xiàn)在看來(lái),CD28也參與CD8+效力T細(xì)胞的增殖,而且上游受到PD-1的調(diào)控。也就是說(shuō),PD-1藥物的作用不只是恢復(fù)“耗竭”CD8+效力T細(xì)胞的功能,也通過(guò)CD28刺激他們的增值,而且多項(xiàng)研究表明T細(xì)胞增值的貢獻(xiàn)更大。這就部分解釋了臨床上的一些難題。比如,腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)并不能完全反映PD-1藥物的療效。 隨著研究不斷深入,PD-1的分子調(diào)控機(jī)制不斷展現(xiàn)。特別是CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)的應(yīng)用,極大促進(jìn)了這一進(jìn)程。最新一期的《Nature》在線發(fā)表兩篇文章,介紹了通過(guò)全基因組CRISPR-Cas9 篩查發(fā)現(xiàn)的PD-L1穩(wěn)定性調(diào)控分子CMTM6/4(11,12)。之前,《Nature》還報(bào)道了通過(guò)同樣技術(shù)鑒定的免疫新靶點(diǎn)PTPN2(13)和APLNR(14)。 免疫療法不同于以前的藥物,它靶向的是細(xì)胞之間的相互作用。PD-1的復(fù)雜性還體現(xiàn)在細(xì)胞水平上。PD-1藥物不只是干預(yù)T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的相互作用。既然PD-1和PD-L1在除T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之外的各種細(xì)胞中都有廣泛表達(dá),一定有其功能,存在就是合理的。比如上面提到的PD-1調(diào)控CD28,由于腫瘤細(xì)胞不表達(dá)CD28受體B7.1,因此主要是T細(xì)胞和表達(dá)B7和PD-L1的APC細(xì)胞的交流。5月份《Nature》報(bào)道了腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞TAM中高表達(dá)PD-1,抑制巨噬細(xì)胞的吞噬能力(15)。PD-L1在腫瘤細(xì)胞和host免疫細(xì)胞的表達(dá)水平都會(huì)影響免疫療法的效果(16)。而且,T細(xì)胞本身有各種各樣的亞型。James Allison在新一期的Cell上報(bào)道,他們利用mass cytometry 技術(shù),發(fā)現(xiàn)PD-1藥物和CTLA4藥物調(diào)控完全不同的T細(xì)胞亞型(17)。還有,有的腫瘤細(xì)胞本身可能還依賴PD-1信號(hào)生長(zhǎng)。2015年《Cell》文章報(bào)道PD-1通過(guò)mTOR 信號(hào)促進(jìn)melanoma細(xì)胞的生長(zhǎng)(18)。當(dāng)時(shí)還認(rèn)為這可能是PD-1藥物的療效好于CTLA-4藥物的原因之一。至于PD-1通過(guò)INF-r等炎癥因子間接調(diào)控其他細(xì)胞的功能就更加常見(jiàn)了。比如,6月份《Cell》報(bào)道,INF-r誘導(dǎo)的Treg 功能弱化是PD-1藥物有效的必要條件(19)。 免疫療法的研究多集中在腫瘤微環(huán)境,但免疫是多組織和多細(xì)胞系統(tǒng)協(xié)調(diào)作用的結(jié)果。今年1月份,斯坦福大學(xué)的科學(xué)家在《Cell》上報(bào)道,腫瘤免疫的療效需要外周的免疫激活,而PD-L1的上調(diào)抑制系統(tǒng)免疫(systemic immunity)的攻擊,但具體作用機(jī)制目前仍然不清楚(20)。 免疫系統(tǒng)是個(gè)極為復(fù)雜的動(dòng)態(tài)網(wǎng)路,里面包含無(wú)數(shù)個(gè)開(kāi)關(guān)(switches)、門(mén)檻(thresholds)、前饋和反饋回路(feedforward and feedback loops)。讓人感嘆的是,這么一個(gè)看似雜亂無(wú)章的系統(tǒng),正常情況下,對(duì)病毒和腫瘤細(xì)胞殺滅極為準(zhǔn)確,具有可預(yù)測(cè)性。另一方面,少數(shù)情況下,一個(gè)細(xì)微的變化,通過(guò)各種回路的放大,可以導(dǎo)致不可預(yù)測(cè)的翻天覆地的變化。比如,CART可以短時(shí)間內(nèi)導(dǎo)致致命的炎癥因子風(fēng)暴(cytokine storm)和感染導(dǎo)致敗血癥(septic shock)等。好的例子是,某些晚期癌癥患者,只要一次PD-1藥物的使用,幾個(gè)星期內(nèi)腫瘤可以完全消失(21)。因此,免疫系統(tǒng)類(lèi)似于社會(huì)、經(jīng)濟(jì)和生物等復(fù)雜系統(tǒng),有穩(wěn)態(tài)、過(guò)渡態(tài)和平衡點(diǎn)(22)。PD-1似乎處在免疫系統(tǒng)這個(gè)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)關(guān)鍵結(jié)點(diǎn)上。PD-1有PD-L1和PD-L2兩種受體, PD-L1和PD-L2也能與CD80、RGMb等其他分子結(jié)合.這些分子的表達(dá)都有細(xì)胞和組織特異性,受內(nèi)外因素,包括代謝和表觀遺傳等的調(diào)控。PD-1藥物跨細(xì)胞、跨器官、跨組織調(diào)節(jié)這些分子通路,既松剎車(chē)也踩油門(mén),在部分幸運(yùn)的腫瘤病人中推動(dòng)免疫系統(tǒng)越過(guò)某個(gè)平衡點(diǎn),進(jìn)入一種激活狀態(tài),顯示長(zhǎng)期有效的療效。目前看來(lái),還未發(fā)現(xiàn)其他靶點(diǎn),功能這么復(fù)雜多樣,或者說(shuō)處在一個(gè)這么強(qiáng)大的,可以影響無(wú)數(shù)其他通路的結(jié)點(diǎn)上。因此,不排除PD-1真的是前無(wú)古人,后無(wú)來(lái)者。 海得康發(fā)掘國(guó)際新藥動(dòng)態(tài),為國(guó)內(nèi)患者提供全球已上市藥品的咨詢服務(wù),如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等,幫助國(guó)內(nèi)患者選擇更新更有效的治療藥物和手段,更多藥品信息及購(gòu)藥渠道,詳詢:400-001-9763,010-67385800,微信:headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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