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時間：2017-08-23 作者：AZD9291 【轉載】 在晚期NSCLC患者EGFR TKI治療過程中，通過采集外周血標本連續動態監測T790M突變，可以在臨床診斷為疾病進展（PD）前更早的發現T790M耐藥突變。下表1總結了接受一代或二代EGFR TKI治療過程中血漿動態監測T790M突變的研究，這些研究結果表明，T790M分子耐藥的發生要早于臨床進展，那么在檢測到T790M耐藥突變的患者中提前使用三代EGFR TKI是否能預防疾病進展使患者有更多獲益呢？目前正在歐洲進行的一項名為APPLE研究（EORTC 1613）正試圖回答這一問題：分子進展時更換奧希替尼治療能否獲得更多獲益。 表1. 接受一代或二代EGFR TKI治療過程中血漿動態監測T790M突變
隨著三代EGFR TKI的應用，對這部分患者進行動態血漿監測也成為研究熱點。 在奧希替尼治療過程中，動態檢測EGFR的突變情況，是否可以預測其治療療效呢？今年ASCO會議上，有一項來自AURA I期研究的探索性分析報道：奧希替尼治療后血漿EGFR突變的清除率與奧希替尼療效的關系。研究收集了160例基線T790M陽性患者的外周血，其中143例患者基線血漿可以檢測的EGFR突變。在奧希替尼治療6周后再次分析這些患者外周血中EGFR的突變情況，結果顯示：與治療6周后血漿中仍可檢測到EGFR突變的患者相比，血漿EGFR突變清除的患者中位PFS明顯更長（10.8個月 vs. 4.2個月; 95％CI分別為9.3-12.7和4.1-6.8）。此外，治療6周后血漿EGFR突變清除患者的ORR也明顯高于可檢測到ctDNA EGFR突變的患者（74％ vs. 41％）。同樣，在AURA II期和III期研究中，也觀察到相似的現象：與治療后（3/6周）可檢測到血漿EGFR突變的患者相比，血漿EGFR突變清除的患者中位PFS更長（11.1個月 vs. 5.7個月）。治療6周后血漿EGFR突變清除的患者ORR較高（87％vs. 53％）；但治療3周后血漿是否可檢測到EGFR突變，ORR無明顯差別。這些研究提示，在患者接受奧希替尼治療開始，后6周內存在或不存在血漿EGFR突變，可潛在用于預測奧希替尼治療的療效。下表2是接受三代EGFR TKI治療過程中動態監測的一些研究匯總。 表2. 接受三代EGFR TKI治療過程中，動態監測研究匯總
近期，廣東省人民醫院吳一龍教授團隊的病例報道，在1例EGFR突變型晚期NSCLC治療全程中，進行動態血漿監測。該患者一線接受阿法替尼治療，最佳療效PR，用藥12.8個月后疾病進展，組織標本ARMS-PCR法檢測示EGFR 19 del突變和T790M突變。二線使用第三代EGFR-TKI奧希替尼治療，獲得PR，治療7.4個月后疾病進展，血漿ctDNA進行NGS檢測發現，同時存在三種突變：EGFR 19 del（豐度3.49%）、T790M（豐度2.84%）和C797S（豐度2.57%）三種突變同時存在。值得注意的是，T790M和C797S突變呈反式存在，即兩種突變各自位于不同的等位基因上。接受第一代和第三代EGFR-TKI聯合用藥治療（厄洛替尼+奧希替尼），用藥1周后患者臨床癥狀明顯緩解，一個月后再次ctDNA液體活檢發現，C797S突變消失，2個月后T790M突變亦消失，EGFR 19 del持續存在。影像學評估也提示，聯合用藥一個月時，判效PR，兩個月時確認PR。治療進行3個月后，疾病進展，此時再行ctDNA液體活檢，顯示EGFR 19 del、T790M和C797S三種突變再次出現，但是此次C797S突變與T790M的關系由之前的反式變成了順式，即二者存在于同一條等位基因上。該研究提示，在患者治療過程中進行動態血漿監測，可以幫助我們明確耐藥機制，并根據耐藥治療，給予相應的靶向治療，從而使患者獲得最大生存獲益。 總結 目前，EGFR突變型晚期NSCLC的臨床治療模式為，臨床進展后T790M突變陽性接受第三代EGFR-TKI治療。未來，有望探索新的治療模式，在EGFR-TKI治療過程中進行動態檢測，探索分子學耐藥的閾值和最佳的干預措施，從治療耐藥轉向預防耐藥。外周血T790M檢測技術的發展，將幫助我們實現實時、動態監測敏感型和耐藥型EGFR的突變豐度，從而根據基因型調整治療方案。此外，我們還可以根據動態，定量和多基因、多樣本同步檢測探索第三代EGFR-TKI耐藥機制。探尋EGFR突變型晚期NSCLC的最優治療模式，我們永不止步。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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