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時間：2017-08-17 作者：AZD9291 【轉載】 肺癌 肺癌是全世界癌癥相關死亡的主要原因，約80％-85％的患者患有非小細胞肺癌（NSCLC），并且對于使用傳統化療劑治療的晚期疾病患者的預后不良。NSCLC的遺傳驅動因子的發現證明了精確醫學在遺傳定義的腫瘤中的作用，最重要的驅動因素是EGFR基因的突變，其發生在10％-35％的NSCLC患者中。敏化突變“在EGFR（EGFRm +）中指外顯子19缺失和外顯子21的L858R點突變。 表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）已經徹底改變了EGFRm + NSCLC的治療。 EGFRm +的患者可以用第一代EGFR TKIs例如特羅凱和易瑞沙治療獲得良好的緩解。遺憾的是，盡管最初的益處，大多數患者在1年內發展出耐藥性，其中約60％通過第二位點EGFR點突變，發生在外顯子20內的T790M突變。然而，具有由T790M介導的獲得性抵抗的NSCLC患者的治療策略仍然有限。雖然第二代EGFR TKIs，如阿法替尼，達克米替尼和neratinib（來那替尼）證明在臨床前模型中對T790M有希望的活動，他們沒有克服患者的T790M介導的耐藥，由于非選擇性抑制野生型的劑量限制毒性，因此仍然存在對能夠更有效靶向T790M同時避免野生型EGFR的藥物的顯著需求. 近來，已經開發并顯示了第三代EGFR抑制劑，包括泰瑞沙奧希替尼(Osimertinib, AZD9291)，WZ4002和CO-1686對包含T790M突變的細胞系和鼠模型有效，而對野生型EGFR不起作用. 這些突變選擇性抑制劑可以代表一種有希望的方法來克服NCSLC患者中T790M介導的抗性。 泰瑞沙 泰瑞沙即奧希替尼(Osimertinib，或稱奧斯替尼，也稱為AZD9291)，是一種由阿斯利康開發的新型EGFR抑制劑，其結構和藥理學與其他第三代EGFR TKIs不同. 它顯示T790M / L858R蛋白比野生型EGFR選擇性高200倍，已經被列為快速發展的“突破”化合物，在第一代EGFR TKI患者中進展的T790M陽性NSCLC患者中表現出了完美的客觀緩解率（ORR）.泰瑞沙獲得了第一個全球批準：美國食品和藥物管理局于2015年11月批準泰瑞沙用于轉移性、身治療進展的EGFR T790M陽性NSCLC患者。 泰瑞沙是一種單苯胺基 - 嘧啶小分子。 甲磺酸奧昔美濱的分子式是分子量為596g / mol的C 28 H 33 N 7 O 2•CH 4 O 3 S，化學名為N-（2- {2-二甲基氨基乙基 - 甲基氨基} -4-甲氧基-5 - {[4- - 甲基吲哚-3-基）嘧啶-2-基]氨基}苯基）丙-2-烯酰胺甲磺酸鹽，其如圖1所示。泰瑞沙通過C797氨基酸共價鍵不可逆地結合EGFR的某些突變形式（L858R ，外顯子19缺失和含有T790M的雙重突變體），其濃度比野生型EGFR低大約9倍。然后，調節不同細胞過程的幾種下游途徑，例如RAS / RAF / MAPK和PI3K / AKT 合成和增殖，可以被抑制，這在圖2中示意性地說明。因此，泰瑞沙作為新的和選擇性的第三代EGFR TKI靶向EGFR T790M突變，而野生型EGFR不起作用。 泰瑞沙作用機制：通過C797氨基酸共價鍵，泰瑞沙可靶向EGFR T790M突變，從而抑制調節不同細胞過程的幾種下游途徑，例如RAS / RAF / MAPK和PI3K / AKT，包括DNA合成和增殖。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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