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時間：2017-08-15 作者：PD1 【轉載】 嵌合抗原受體修飾T的細胞用于血液腫瘤治療的效果十分顯著。因此，腫瘤學家嘗試將該療法應用于治療實體瘤。基于CAR-T細胞治療的腫瘤免疫療法用于實體腫瘤治療的多項臨床試驗表明其治療有效性并不如治療血液腫瘤時顯著。CAR-T細胞用于實體腫瘤治療時面臨著諸多挑戰，例如如何選擇最適合的靶點、如何促進T細胞販運與浸潤、如何克服腫瘤免疫抑制微環境以及如何避免治療的副反應。本文旨在探討基于CAR-T細胞治療的腫瘤免疫療法在實體腫瘤治療中的障礙以及提高其治療潛力的有效方法。 前言 近些年來，CAR-T細胞療法在腫瘤治療中發展迅速。CAR結構通常由胞外結合結構域、鉸鏈區、穿膜區以及一個或多個胞內信號域組成。抗體來源的單鏈可變片段（scFv）靶向腫瘤相關性抗原（TAA）。鉸鏈區能夠影響scFv與TAA之間的相互作用。共刺激分子能夠提高T細胞增殖與持久性。臨床試驗表明，特異性CD19的CAR-T細胞用于治療CD19陽性的血液惡性腫瘤十分有效。由于實體腫瘤CAR-T治療經驗較為匱乏，因而本文對過去針對實體腫瘤的CAR-T治療做一綜述，旨在提高后續治療的效果并克服相關的局限性。 針對實體腫瘤的CAR-T細胞療法 到目前為止，最讓人振奮的結果仍然是針對血液腫瘤的CAR-T細胞治療的臨床效果。本綜述中，列舉了CAR-T細胞療法在實體腫瘤治療中所面對的障礙與困難。 選擇腫瘤抗原 目前，CAR-T細胞療法所選擇的靶抗原大部分是TAA，在治療的同時產生嚴重副反應。實體瘤中選擇的靶點詳見表1。為了增強CAR-T細胞對異常組織與健康組織的鑒別能力，CAR-T細胞通過修飾使其具備識別兩種甚至多種TAA的能力，如分裂信號CAR。另一種策略為縱列CAR（TanCARs），包括兩個scFv的外功能區，也限制了免疫逃逸的發生。另一種可選擇的方式是抑制性CAR（iCARs）的共表達，檢查點分子能夠提供抑制性信號，例如CTLA-4與PD-1。 表1 基于CAR-T細胞治療的免疫療法可選擇的實體瘤抗原 實體瘤抗原舉例 過表達抗原CEA, ErbB2 (HER2), FRa, GD2, Mesothelin, VEGFR2, CSPG4, EpCAM, PSMA, EGFRvIII, MUC-1, MUC-16,EphA2等 突變抗原突變EGFRvIII, MUC-1糖基化模式, EphA2表位肽 組織特異性抗原前列腺特異性癌抗原（PSCA） 發展性抗原MAGE家族成員, NY-ESO-1 腫瘤相關基質成纖維細胞活化蛋白（FAP） 靶向腫瘤治療中的障礙 實體腫瘤的微環境極端惡劣，免疫抑制微環境都能夠誘導CAR-T細胞無能。如圖1所示，CAR-T細胞免疫治療面臨許多障礙。 T細胞販運 有研究表明，抗腫瘤應答與毒性T淋巴細胞（CTL）浸潤相關。腫瘤是一個敵對的微環境，在內、外因素的影響下，T細胞販運明顯減少。通過腫瘤趨化因子與T細胞表達的趨化因子受體之間的作用來提高CAR-T細胞的販運。 T細胞浸潤 基因修飾T細胞必須浸潤到腫瘤內部才能發揮腫瘤殺傷作用。T細胞攻擊實體瘤時需要降解周圍的HSPG才能進入腫瘤內部并發揮腫瘤殺傷效果。研究表明，表達肝素酶的CAR-T細胞能夠促進T細胞在腫瘤部位的浸潤及抗腫瘤活性。另一個可作為提高T細胞浸潤的候選靶點是表皮生長因子受體2（VEGFR-2），其由腫瘤相關血管內皮細胞過度表達。 免疫抑制微環境 實體瘤阻礙CAR-T細胞治療的一個重要障礙便是腫瘤微環境。它是抗腫瘤免疫治療效果的關鍵決定因素，其能抑制T細胞浸潤、激活與效能。 免疫抑制細胞 實體瘤通常被免疫抑制性細胞所浸潤，包括M2腫瘤相關巨噬細胞、髓源性抑制細胞（MDSCs）、調節性T細胞（Treg細胞）等，這些免疫抑制細胞能夠保護惡性腫瘤細胞免受抗腫瘤免疫系統的攻擊。 細胞因子 研究表明，免疫抑制細胞因子（如TGF-β、IL-10）能顯著抑制免疫治療的效果。IL-2、IL-12與IL-15被證明能在腫瘤微環境中減輕免疫抑制因子的作用，且能顯著提高CAR-T細胞效能。 抑制免疫檢查點 一些抑制性免疫檢查點通路，如程序性細胞死亡蛋白1（PD1）和細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）等，可以關閉腫瘤浸潤淋巴細胞殺傷腫瘤的能力。PD1與其配體PDL1之間的相互作用，可以抑制腫瘤微環境中CAR-T細胞的激活。當前有臨床前研究顯示阻斷PD1能夠促進CAR-T治療效果。 毒性 嚴重的毒性是限制CAR-T免疫治療發展的關鍵問題（表2）。 表2 CAR-T細胞治療相關的毒性 種類原因舉例 靶向腫瘤毒性CAR與腫瘤細胞表面的同源抗原結合CRS、TLS 靶向非腫瘤毒性損害表達同源腫瘤抗原的正常組織器官衰竭，甚至死亡 非靶向非腫瘤毒性非CAR-T細胞的響應來源于逆轉錄或慢病毒的基因毒性 針對這些毒性，常常采用自殺基因的方式，常見的自殺基因有單純皰疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）、誘導caspase 9（iCasp9）和CD20。然而，自殺基因的方式會導致修飾后的T細胞不可逆地清除。通過RNA轉移實現CAR瞬時表達，可以臨時重定向T細胞，進而減少不良事件的產生。此外，雙CAR靶向由包含“信號1”的CAR和包含“信號2”激活結構域的CAR，該策略能夠提高腫瘤特異性，因而能有效避免脫靶效應的發生。 結論 總之，我們已經概述了CAR-T細胞治療實體瘤時所面臨的且必須要克服的某些障礙和困難。目前，針對實體瘤開發CAR-T細胞治療主要處于臨床前期。在臨床試驗開始前需要界定克服挑戰的策略，以提高實體瘤治療的安全性與有效性。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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