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時間：2017-08-15 作者：AZD9291 【轉載】 奧希替尼是一種不可逆的三代EGFR-TKI，可以選擇性地抑制EGFR敏感突變和T790M突變。2017年3月，奧希替尼在華上市，開創了EGFR TKI耐藥后T790M陽性患者的精準治療新時代。隨著泰瑞沙的上市，如何敏感、準確地檢測T790M突變成為臨床關注的熱點。為此分別從以下4個方面進行系統梳理：EGFR T790M檢測的重要性、檢測標本的選擇、檢測方法學比較，以及血漿動態監測的價值。國際、國內的權威指南均推薦，所有EGFR TKI耐藥后的患者，都應該進行T790M突變檢測。那么應該采用何種方法進行T790M突變檢測呢？本文將詳細為您解答。 泰瑞沙在華上市，拉開了T790M突變患者精準治療新時代。指南推薦，對于EGFR-TKI耐藥的患者，都進行T790M突變檢測；組織活檢是目前T790M突變檢測的標準方法。對于部分無法取樣的患者，可以嘗試采用細胞學標本（如惡性胸水），血液標本（ctDNA）和尿液標本（ctDNA）作為補充手段。那么，目前T790M突變檢測，我們有哪些檢測方法呢？T790M突變檢測主要分為3類：1. 非數字化ARMS法：如FDA批準的泰瑞沙伴隨診斷Cobas® EGFR突變檢測試劑盒V2（羅氏，石蠟組織切片和血漿）；艾德ADx®-ARMS（石蠟組織切片）、Super-ARMS（血漿）；和凱杰Therascreen EGFR kit/plasma RGQ PCR kit。2. 數字化PCR：常見的有賽默飛QuantStudioTM3D數字PCR系統；伯樂微滴式數字PCR；BEAMing數字PCR。3. 下一代測序技術，主要包括：Illumina和Ion Torrent（賽默飛）。 （一）EGFR突變檢測的伴隨診斷平臺 目前，已經有多個基于PCR檢測的診斷平臺用于EGFR突變檢測，包括cobas法、ARMS法、BEAMing法、數字PCR法、HRM法、DHPLC法、質譜分析基因分型、電場誘導釋放與測量法（EFIRM）和二代測序（NGS）。以下總結了最常用的檢測平臺的主要性能。 （二）EGFR T790M突變檢測的技術比較 上期我們提到目前國際、國內的權威指南推薦，應優先進行組織檢測。（上期回顧：EGFR-TKI耐藥后的檢測標本選擇：組織活檢vs.液體活檢） 面對眾多的檢測平臺，組織檢測該選擇何種方法呢？在奧希替尼的I期擴展隊列中，中心實驗室采用羅氏Cobas組織檢測，EGFR T790M的陽性率為62%（138/222）。在三代EGFR TKI Rociletinib I-II期研究中，中心實驗室采用羅氏Cobas組織檢測或凱杰Therascreen，EGFR T790M的陽性率為53%（78/148）。EGFR-TKI耐藥后患者再行組織檢測，大部分采用的是活檢穿刺的小標本，由于樣本量較小且組織存在異質性，推薦采用較敏感的ARMS法，比如經過臨床試驗驗證的Cobas。近年來，開發出一些高敏感度的檢測方法，但進行組織檢測時，需要警惕假陽性的可能。 當組織樣本不可及時，需要考慮其他樣本比如血漿作為替代。目前血漿T790M突變檢測的不同方法敏感性及特異性各有不同。Thress等人的研究對比了cobas法、BEAMing法、數字PCR法和ARMS法，結果顯示在T790M突變檢測上，數字檢測平臺的敏感度優于非數字檢測法。在臨床上，數字PCR能實現絕對定量，這是優于qPCR法的相對定量的，尤其是對于低豐度突變。在數字PCR對比ARMS法的研究中發現，數字PCR法的T790M突變率更高，分別為43.0%和25.2%，數字PCR法的檢測下限為0.03%。另一個研究比較了NGS和cobas法對血漿中EGFR突變（EGFR exon19del，L858R和T790M突變）的定量檢測，發現這兩種方法存在較強的相關性（R2>95%, P<0.0001。因此，如果采用血漿進行T790M突變檢測，推薦采用靈敏度相對較高的數字PCR或NGS平臺。下表2，3總結了采用不同血漿檢測平臺進行EGFR T790M突變檢測。 對于EGFR TKI耐藥的患者，應優先采用組織檢測，推薦使用ARMS方法。但如果患者進行血漿T790M檢測，推薦采用靈敏度相對較高的數字PCR或NGS平臺，對于血漿檢測T790M陰性的患者，應該再行組織檢測加以驗證。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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