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時(shí)間：2017-08-14 作者：AZD9291 【轉(zhuǎn)載】 奧希替尼的作用機(jī)制 奧希替尼是一種新型的對(duì)激活突變型(EGFR突變)和耐藥突變型(T790M突變)具有高效選擇性的口服EGFR-TKI。奧希替尼甲磺酸鹽呈晶體粉末狀，游離堿在模擬胃液(pH值為1.4)中的溶解度為7.2 mg/ml，在模擬空腹?fàn)顟B(tài)腸液(pH值為6.5)中的溶解度為0.2 mg/ml。奧希替尼的血藥濃度中位達(dá)峰時(shí)間為6 h，半衰期為48 h，而口服清除率為14.2 L/h。 口服奧希替尼后血漿中存在兩個(gè)活性代謝物，即AZ7550和AZ5104。奧希替尼主要通過(guò)糞便和尿液排泄。此外，學(xué)者們通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，奧希替尼在腦組織中的分布比吉非替尼、阿法替尼、CO1686更高，并且能明顯抑制小鼠移植EGFR敏感突變肺癌腦轉(zhuǎn)移模型中腫瘤的發(fā)展。 作為一種單-苯胺基-嘧啶復(fù)合物，奧希替尼在結(jié)構(gòu)和藥理上有別于其他種類的一代和二代EGFR-TKIs，以及其他三代EGFR-TKIs(如WZ4002和CO-1686)。奧希替尼分子中含有Michael受體結(jié)構(gòu)，通過(guò)不飽和丙烯酰鏈形成共價(jià)鍵靶向ATP結(jié)合位點(diǎn)的半胱氨酸-797殘基，與EGFR受體的催化活性中心進(jìn)行不可逆的共價(jià)結(jié)合，從而抑制了EGFR激酶磷酸化和下游信號(hào)底物AKT和ERK的磷酸化。 AZD9291能夠選擇性不可逆地靶向NSCLC患者中的EGFR敏感性突變及T790M耐藥突變。奧希替尼在EGFR敏感性突變和耐藥性突變(T790M突變)型EGFR細(xì)胞系中具有很高的活性，半數(shù)抑制濃度(half maximal inhibitory concentration，IC50)為6～54 nmol/L； 但對(duì)野生型細(xì)胞系的磷酸化EGFR活性明顯較弱，IC50為0.48～1.8 μmol/L。奧希替尼對(duì)L858R/T790M突變的抑制效果比對(duì)野生型EGFR強(qiáng)200倍。與其他早期的三代EGFR-TKIs比較，奧希替尼對(duì)T790M突變株具有更強(qiáng)的作用活性，對(duì)EGFR突變細(xì)胞株的選擇性也更高。 與EGFR和T790M雙突變受體類似，胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor，IGF)受體家族的激酶結(jié)構(gòu)域同樣具有甲硫氨酸構(gòu)成的"門衛(wèi)"氨基酸，如對(duì)其產(chǎn)生抑制作用會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗，從而產(chǎn)生高血糖。三代EGFR-TKIs對(duì)IGF的抑制主要是由于其嘧啶環(huán)4-NH能夠與天冬氨酸殘基Asp1153形成氫鍵，而奧希替尼在其研發(fā)過(guò)程中避免了此結(jié)構(gòu)，從而減少了高血糖的發(fā)生。 因此，與其他三代EGFR-TKIs比較，奧希替尼治療的NSCLC患者其高血糖的發(fā)生率更低。這些研究結(jié)果為進(jìn)一步在晚期EGFR突變的NSCLC患者中驗(yàn)證奧希替尼的治療效果奠定了基礎(chǔ)。 奧希替尼在NSCLC中的臨床應(yīng)用 療效和安全性 在Ⅰ期多中心臨床研究(NCT01802632)中，共納入253例晚期EGFR T790M突變NSCLC患者，其中劑量遞增組31例，劑量擴(kuò)展組222例，奧希替尼的用法為20～240 mg，每天1次。患者的ORR為51%(95%CI為45%～58%)，可評(píng)價(jià)療效的T790M突變患者的ORR為61%(95% CI為52%～70%)，中位PFS為9.6個(gè)月。相反，未檢測(cè)到T790M突變患者的ORR為21%(95%CI為12%～34%)，中位PFS為2.8個(gè)月。 患者最常見的不良反應(yīng)為腹瀉(47%)、皮疹(40%)、惡心(22%)和食欲下降(21%)[9]。提示奧希替尼對(duì)攜帶EGFR T790M突變的NSCLC患者是非常有效的。另有研究表明，80 mg/d的奧希替尼劑量是Ⅱ期臨床研究的推薦劑量。 隨后，有學(xué)者對(duì)上述Ⅰ期劑量擴(kuò)大研究(NCT01802632)中80 mg劑量組的T790M突變患者數(shù)據(jù)(n＝63)和兩個(gè)Ⅱ期試驗(yàn)(NCT01802632和NCT02094261)的合并數(shù)據(jù)(n＝411)進(jìn)行更新分析，結(jié)果顯示，Ⅰ期試驗(yàn)患者的ORR為71%，中位DoR為9.6個(gè)月(95%CI為7.7～15.6個(gè)月)，中位PFS為9.7個(gè)月(95%CI為8.3～13.6個(gè)月)； Ⅱ期合并研究中，患者的ORR為66%(95%CI為61%～71%)，中位DoR為12.5個(gè)月，中位PFS為11.0個(gè)月(95% CI為9.6～12.4個(gè)月)，并且有47.5%的患者無(wú)進(jìn)展時(shí)間為12個(gè)月。另外，皮疹和腹瀉在Ⅰ期研究和Ⅱ期合并研究中均為最常見的不良反應(yīng)。 Ⅱ期試驗(yàn)的匯總分析進(jìn)一步證實(shí)了Ⅰ期試驗(yàn)的結(jié)果，即奧希替尼可以明顯提高或改善NSCLC患者的ORR和PFS，并且具有良好的耐受性。這與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果也是一致的。 盡管奧希替尼在治療T790M突變NSCLC患者中顯示出了令人鼓舞的治療效果和良好的耐受性。然而有研究顯示，在奧希替尼治療T790M突變陽(yáng)性的NSCLC患者過(guò)程中，出現(xiàn)C797S突變會(huì)使這些患者對(duì)奧希替尼產(chǎn)生耐藥性，期待更多的研究來(lái)探討奧希替尼的耐藥機(jī)制和治療策略。 此外，在Ramalingam等的Ⅰ期臨床研究(NCT01802632)中，奧希替尼一線治療EGFR敏感突變患者顯示出了很好的療效。在該研究中，60例未經(jīng)治療的晚期EGFR突變NSCLC患者服用奧希替尼(30例用藥劑量為80 mg/d，30例用藥劑量為160 mg/d)，截至2016年1月4日，中位隨訪時(shí)間為16.6個(gè)月。 奧希替尼一線治療患者的ORR為77%(95%CI為64%～88%)，其中80 mg/d劑量組患者的ORR為67%(95%CI為47%～83%)，160 mg/d劑量組患者的ORR為87%(95%CI為69%～96%)；中位PFS為19.3個(gè)月；DCR為97%(95%CI為88.5%～99.6%)。 另外，部分患者會(huì)出現(xiàn)3度以上不良反應(yīng)，如皮疹(80 mg/d劑量組的發(fā)生率為0，160 mg/d劑量組的發(fā)生率為3%)、腹瀉(80 mg/d劑量組的發(fā)生率為0，160 mg/d劑量組的發(fā)生率為7%)、甲溝炎(80 mg/d劑量組的發(fā)生率為0，160 mg/d劑量組的發(fā)生率為7%)和口腔炎(80 mg/d劑量組的發(fā)生率為0，160 mg/d劑量組的發(fā)生率為3%)等。 由此可以看出，奧希替尼在晚期EGFR突變NSCLC患者的一線治療中也初步顯示出了很好的臨床療效和良好的耐受性。目前，奧希替尼一線治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT02296125)正在進(jìn)行中，將比較奧希替尼(80 mg/d)與吉非替尼(250 mg/d)或者厄洛替尼(150 mg/d)治療晚期EGFR突變型NSCLC患者的療效和安全性，主要以PFS作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，這些研究結(jié)果將進(jìn)一步支持奧希替尼在一線EGFR突變NSCLC患者中的療效和安全性。 2015年歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)(European Society for Medical Oncology，ESMO)報(bào)道，AURA擴(kuò)展研究與AURA 2研究的匯總分析結(jié)果中包含了39%的腦轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)過(guò)奧希替尼治療后，腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS為8.0個(gè)月，ORR為62%，與總體患者的中位PFS(9.7個(gè)月)和ORR(66%)相似，說(shuō)明奧希替尼對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者也具有一定的療效。 2016年，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)上報(bào)道了1項(xiàng)有關(guān)奧希替尼治療軟腦膜轉(zhuǎn)移NSCLC患者的研究(NCT02228369)，該項(xiàng)研究納入了經(jīng)EGFR-TKIs治療的EGFR突變陽(yáng)性患者，奧希替尼160 mg，每天1次。 目前入組21例患者，7例(33.3%)患者達(dá)到已確認(rèn)的顱內(nèi)緩解，9例(42.9%)患者達(dá)到已確認(rèn)的顱內(nèi)病變穩(wěn)定。在安全性方面，無(wú)藥物相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致藥物中斷或減量，發(fā)生3度以上藥物相關(guān)的不良反應(yīng)為腹瀉1例(5%)，疲勞1例(5%)。此項(xiàng)研究的結(jié)果令人振奮。 T790M的伴隨診斷 腫瘤組織通常是檢測(cè)腫瘤基因相關(guān)信息的標(biāo)準(zhǔn)樣本，但對(duì)于大部分晚期治療復(fù)發(fā)的肺癌患者再獲取腫瘤組織樣本比較困難。有研究顯示，肺癌患者的外周血中的ctDNA，并不存在于正常細(xì)胞中，可用于檢測(cè)NSCLC患者中EGFR基因的T790M突變狀態(tài)。在抽提出外周血中的ctDNA之后，可以通過(guò)突變擴(kuò)增阻滯系統(tǒng)(amplification refractory mutation system，ARMS)、Cobas、數(shù)字PCR(ddPCR)和二代測(cè)序法(NGS)等方法進(jìn)行檢測(cè)。 在血漿樣本中檢測(cè)ctDNA中的T790M突變狀態(tài)，可以預(yù)測(cè)患者服用第三代EGFR-TKIs治療的療效。比如在血漿中檢測(cè)T790M陽(yáng)性的患者服用奧希替尼后的ORR為63%，PFS為9.7個(gè)月；而組織中檢測(cè)T790M陽(yáng)性患者的ORR為62%，PFS為9.7個(gè)月；二者非常接近。另外在患者治療過(guò)程中也可以連續(xù)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)T790M突變狀態(tài)的變化，用于指導(dǎo)患者后續(xù)治療方案的制訂。 但是對(duì)于血液檢測(cè)T790M陰性的患者，可再次使用組織標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，這樣通過(guò)組織和血漿標(biāo)本的聯(lián)合檢測(cè)就可以避免血漿檢測(cè)出現(xiàn)假陰性的結(jié)果，提高T790M的陽(yáng)性檢出率。 第三代EGFR-TKIs藥物用于一代EGFR-TKIs藥物耐藥后T790M突變的晚期NSCLC患者的治療是安全有效的。而且當(dāng)前數(shù)據(jù)也顯示，某些第三代EGFR-TKIs藥物，如奧希替尼在初治EGFR突變的晚期NSCLC患者中也有顯著療效，且在腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者中的作用初現(xiàn)端倪。 未來(lái)第三代EGFR-TKIs藥物在臨床上的使用策略有待進(jìn)一步研究，以提供更多的證據(jù)。此外也期待更多研究以揭示第三代EGFR-TKIs藥物的耐藥機(jī)制，并進(jìn)一步完善NSCLC患者EGFR-TKIs治療的全程管理。 海得康發(fā)掘國(guó)際新藥動(dòng)態(tài)，為國(guó)內(nèi)患者提供全球已上市藥品的咨詢服務(wù)，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國(guó)內(nèi)患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購(gòu)藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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