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時(shí)間：2017-08-11 作者：AZD9291 【轉(zhuǎn)載】 小分子靶向藥物是肺癌治療史上的里程碑事件，NSCLC患者一線接受EGFR-TKI的治療有效率為70% ~ 75%。但患者無(wú)可避免原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥現(xiàn)象。當(dāng)肺癌患者出現(xiàn)耐藥后應(yīng)如何應(yīng)對(duì)？今天，我們整理了小分子靶向藥物耐藥治療策略供大家參考。 EGFR-TKI耐藥機(jī)制有哪些？ EGFR TKI 耐藥可分為4 類： 現(xiàn)耐藥突變，如T790M 突變； 50% 的耐藥機(jī)制是EGFR20 號(hào)外顯子第790 位點(diǎn)上的蘇氨酸為蛋氨酸所取代（T790M），從而改變了ATP 的親和性，導(dǎo)致EGFR TKI 不能有效阻斷信號(hào)通路而產(chǎn)生耐藥。 T790M突變是TKI 最常見(jiàn)獲得性耐藥機(jī)制， T790M突變導(dǎo)致EGFR的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域發(fā)生空間構(gòu)象的改變，增強(qiáng)了EGFR與三磷酸腺苷（ATP）的親和力，阻止 Mg-ATP位點(diǎn)上的TKI競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，減弱了吉非替尼與厄洛替尼的藥物結(jié)合力，從而引起耐藥。 旁路激活，如c-MET 擴(kuò)增； 5%~20% 的EGFR TKI 耐藥是由C-Met所引起，C-Met 擴(kuò)增的耐藥機(jī)制為C-Met 與ErbB3 結(jié)合，繞過(guò)EGFR 激活下游PIK3/AKT介導(dǎo)的信號(hào)通路，促使腫瘤細(xì)胞增殖，抑制凋亡。 科學(xué)家曾發(fā)現(xiàn)，對(duì)EGFR-TKI獲得性耐藥的 EGFR突變肺腺癌患者中，約有21%存在MET擴(kuò)增，其中約40％同時(shí)有EGFR T790M突變和MET擴(kuò)增，且高通量基因組掃描提示兩者的發(fā)生是相互獨(dú)立的。 Her-2 擴(kuò)增也是第一代 EGFR-TKI 獲得性耐藥機(jī)制之一，對(duì)吉非替尼或厄洛替尼治療后發(fā)生耐藥的肺腺癌組織進(jìn)行FISH 檢測(cè)分析，發(fā)現(xiàn) 12%（3/26)的耐藥病例中出現(xiàn) Her-2 擴(kuò)增，而未經(jīng)吉非替尼或厄洛替尼治療的 Her-2 擴(kuò)增出現(xiàn)率僅為 1%(1/99)。因此可見(jiàn)，Her-2 擴(kuò)增是第一代 EGFR-TKI 獲得性耐藥機(jī)制之一。 表型改變； 如腺癌向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，上皮細(xì)胞向間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）是指在多種因素刺激下，細(xì)胞由上皮表型向間質(zhì)表型轉(zhuǎn)化的一種現(xiàn)象，以鈣黏蛋白、連環(huán)蛋白等上皮型標(biāo)志蛋白的減少或缺失以及波形蛋白、纖維黏連蛋白等間質(zhì)型標(biāo)志蛋白表達(dá)增多為主要特征。 下游信號(hào)通路激活 BIM的多態(tài)性導(dǎo)致EGFR-TKI 的原發(fā)耐藥，通過(guò)MAPK1 擴(kuò)增直接激活下游增殖信號(hào)通路產(chǎn)生EGFR-TKI 的獲得性耐藥。 2013 年3 月8~9 日，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)專業(yè)委員會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）聯(lián)合主辦了第十屆“中國(guó)肺癌高峰共識(shí)會(huì)”，最終形成了非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向藥物耐藥處理共識(shí)中明確指出，EGFR 突變型肺癌，建議檢測(cè)BIM。 治療前檢測(cè)EGFR 突變型肺癌的BIM 以判斷是否出現(xiàn)原發(fā)性耐藥。BIM 是BCL-2 蛋白家族成員，是活性最強(qiáng)的促凋亡蛋白之一。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通過(guò)BIM 上調(diào)引起帶有EGFR 突變的肺癌細(xì)胞的凋亡. 其中編碼的BH3（thepro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被稱為唯一的促凋亡蛋白。東亞人群中BIM基因的2 號(hào)內(nèi)含子存在缺失多態(tài)性。導(dǎo)致這一人群表達(dá)的是缺乏促凋亡活性的BIM 亞型（BH3 缺失），從而引起對(duì)EGFRTKI 的原發(fā)耐藥或削弱TKI 的臨床療效。 針對(duì) EGFR-TKI耐藥機(jī)制的治療 第三代EGFR-TKI T790M突變是TKI最常見(jiàn)獲得性耐藥機(jī)制，約占50%。第三代EGFR-TKI靶向EGFR激活突變和T790M。奧西替尼（AZD9291）為靶向EGFR敏感和T790M突變的口服、不可逆、選擇性抑制劑。 相關(guān)實(shí)驗(yàn) 奧西替尼（AZD9291）的兩項(xiàng)Ⅱ期研究（AURA擴(kuò)展研究，AURA2）數(shù)據(jù)證實(shí)了奧西替尼（AZD9291）在411例經(jīng)EGFR-TKI治療后進(jìn)展而出現(xiàn) EGFR T790M 突變的晚期 NSCLC 患者中具有療效。 研究數(shù)據(jù)顯示：客觀緩解率（ORR）為 59％（95％CI：45％~58％），中位應(yīng)答時(shí)間為12.4個(gè)月。目前奧西替尼（AZD9291）已被FDA及CFDA批準(zhǔn)用于既往EGFR-TKI治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFRT790M陽(yáng)性的晚期NSCLC患者。 EGFR-TKI 聯(lián)合其他靶點(diǎn)抑制劑 INC280是一種高選擇性口服小分子c-MET抑制劑，在c-MET陽(yáng)性的NSCLC患者中與EGFR-TKI聯(lián)合使用療效確切，且耐受性良好。 相關(guān)實(shí)驗(yàn) 一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期臨床研究，評(píng)估INC280聯(lián)合吉非替尼治療 EGFR-TKI耐藥后c-MET陽(yáng)性的NSCLC患者的安全性和療效，在可評(píng)估療效的65例患者中，ORR為 18%（12/65），62%（40/65）的患者病情穩(wěn)定（SD），即疾病控制率為80%（PR+SD）。10例免疫組化3+或2+且基因拷貝數(shù)≥5的患者出現(xiàn)局部緩解（ORR為19%），7例基因拷貝數(shù)≥6 的患者出現(xiàn)局部緩解（ORR為30%）。一項(xiàng)單臂Ⅰb/Ⅱ期研究,顯示阿法替尼聯(lián)合尼妥珠單抗治療一代TKI（吉非替尼或厄洛替尼）耐藥的 EGFR 突變的晚期 NSCLC患者緩解率為23%，其中 19 號(hào)外顯子缺失亞組緩解率達(dá)到 30%。 EGFR-TKI 聯(lián)合化療或放療 相關(guān)實(shí)驗(yàn)-1 IMPRESS 研究是第一項(xiàng)且唯一一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期全球多中心臨床試驗(yàn)。該研究納入的是一線吉非替尼治療后進(jìn)展的EGFR突變的局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者共265例，隨機(jī)接受培美曲塞/順鉑兩藥化療聯(lián)合吉非替尼（吉非替尼治療組）或培美曲塞/順鉑聯(lián)合安慰劑（安慰劑組）。 結(jié)果顯示：吉非替尼治療組對(duì)比安慰劑組PFS并無(wú)顯著改善HR=0.86，95%CI：0.65~1.13，P=0.273）；中位PFS均為 5.4 個(gè)月。OS數(shù)據(jù)暫不成熟（33%的成熟度），結(jié)果顯示安慰劑組較吉非替尼治療組具有更好OS（HR =1.62，95% CI：1.05 ~2.52，P =0.029）。從IMPRESS研究結(jié)果顯示，盡管為陰性結(jié)果，但該研究證實(shí)了雙藥化療可作為一線吉非替尼耐藥后疾病進(jìn)展NSCLC患者的治療方式之一。 相關(guān)實(shí)驗(yàn)-2 LUX-Lung 5是一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，入組了厄洛替尼/吉非替尼耐藥的NSCLC患者202 例，主要終點(diǎn)為PFS，結(jié)果顯示：紫杉醇+阿法替尼組（阿法替尼組）PFS為5.6個(gè)月，單藥紫杉醇組（對(duì)照組）為2.8個(gè)月（HR=0.60，95%CI：0.43~0.85，P=0.003），阿法替尼組和對(duì)照組緩解率分別為 32.1% 、13.2% （P=0.005）。表明一代EGFR-TKI 耐藥后換用二代EGFR-TKI (阿法替尼)聯(lián)合化療是可選方案。 免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑 相關(guān)實(shí)驗(yàn) 一項(xiàng) EGFR 突變 NSCLC患者TKI治療進(jìn)展后，使用納武單抗OPDIVO(nivolumab)聯(lián)合厄洛替尼，中期分析發(fā)現(xiàn) 20 例對(duì)厄洛替尼獲得性耐藥的患者有 3 例 PR（33%），9 例 SD（45%），4 例具有治療相關(guān) 3~4 度不良反應(yīng)。在ATLANTICII期臨床中，有較高PD-L1表達(dá)（>25%）的EGFR突變患者, 應(yīng)答率12.2%。而B(niǎo)IRCHII期臨床，也同樣顯示，如果有較高的PD-L1表達(dá)（TC2/3或IC2/3），在EGFR突變的患者中，有31%的應(yīng)答率 (ORR)，EGFR野生型，也有22%的ORR。 結(jié)語(yǔ) EGFR-TKI靶向治療因其不良反應(yīng)小，已成為晚期NSCLC的有效治療手段之一。靶向治療時(shí)代改變了 NSCLC預(yù)后，但耐藥不可避免。EGFR-TKI靶向治療藥物在晚期NSCLC治療方面已經(jīng)顯示出了巨大的優(yōu)勢(shì)，無(wú)論EGFR-TKI單藥治療還是EGFR-TKI與其他藥物交替治療均可使患者獲益。原發(fā)和獲得性耐藥等問(wèn)題的出現(xiàn)使靶向治療面臨新的挑戰(zhàn)，從而增加了臨床治療肺癌的難度。腫瘤治療領(lǐng)域的專家也在不斷探索，未來(lái)會(huì)有更多地靶向治療方案適應(yīng)不同癥狀的耐藥現(xiàn)象。 海得康發(fā)掘國(guó)際新藥動(dòng)態(tài)，為國(guó)內(nèi)患者提供全球已上市藥品的咨詢服務(wù)，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國(guó)內(nèi)患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購(gòu)藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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