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時間：2017-08-10 作者：PD1 【轉載】 這些基因可能影響PD-1抗體效果：POLE、MDM2、EGFR、KRAS和PTEN！ 這幾年，腫瘤治療領域，最大的進展，無疑是免疫治療，尤其是PD-1/PD-L1抗體。 但是，PD-1抗體對大部分腫瘤的有效率只有20%，每月至少3-4萬的花費。 所以，很多的患者和醫生都想知道：如何確定自己是不是這20%的幸運兒？有沒有一個簡單的檢測指標，可以提前判斷PD-1抗體的效果？ 到目前為止，并沒有一個單一的指標可以明確地告訴患者，PD-1有效還是無效。不過，還是有一些指標可以作為參考。 根據已經發表的臨床數據：PD-L1陽性或者MSI-H類型的腫瘤患者使用PD-1抗體的有效率比較高。不過，PD-L1陰性的患者也有可能獲益，只是概率低些。 一文詳解：PD-L1表達對PD-1抗體使用到底有多重要 美國批準PD1治所有腫瘤？先測MSI！ 除了PD-L1和MSI，一些臨床數據提示：某些基因可能和PD-1抗體的效果有關系，比如某個基因突變的患者使用PD-1之后更容易起效，而另外一些基因突變的患者很可能無效甚至造成腫瘤爆發進展。今天，給大家總結一下。 POLE突變：有效率可能更高 目前，國內外已經有POLE基因突變的子宮內膜癌、腸癌和肺癌患者使用PD-1抗體之后效果很好，比如下面這位國外的子宮內膜癌患者，用藥8周之后，腫瘤明顯縮小，療效維持了至少14個月（腫瘤有POLE突變？恭喜你，中大獎了！）。 在國內，也有一位POLE突變的腸癌患者，用藥四個月之后，腫瘤最大直徑從4cm縮小到了1cm，患者幾乎沒有副作用，狀態非常好，又可以回去上班了（國內首例：PD-1對POLE突變腸癌顯神效！）。 POLE基因參與DNA復制過程，可以修復DNA復制中的錯誤，減少基因突變的產生。所以，一旦POLE基因出現問題，就不能及時糾正這些錯誤了，意味著腫瘤的基因突變會越來越多，而PD-1抗體的療效又是和腫瘤的基因突變頻率正相關，這或許是POLE基因突變患者使用PD-1抗體有效率高的根本原因。 所以，腫瘤患者如果有POLE的基因突變，可以考慮PD-1抗體治療，尤其對于子宮內膜癌和40歲之前的男性MSS分型的結腸癌患者。如果肺癌和其它腫瘤的患者也有POLE這個基因突變，也可以考慮。 MDM2擴增：可能造成腫瘤爆發性進展 最近的臨床研究發現：有些患者使用了PD-1抗體之后，會造成腫瘤爆發性進展。什么？爆發性進展？難不成打了PD-1抗體，腫瘤還會長得更快？ 不得說，這是一個悲傷的事實，不過好在發生爆發進展的比例很低，只有4%不到，而且大部分出現爆發性進展的患者都有MDM2的基因擴增。所以，有時候基因檢測還是挺有用的，多做點沒有壞處。 下面是兩個發生爆發性進展的例子：患者1的腫瘤1.9個月長大了2.5倍；患者2的腫瘤9天長大了1.3倍（什么，PD-1抗體竟讓部分腫瘤爆發進展！）。 患者1：73歲，晚期膀胱癌，基因檢測顯示MDM2擴增。先后接受過吉西他濱+順鉑的聯合化療。2016年4月12號到6月13號，參加了靶向藥奧拉帕尼和E7080的聯合治療，無效，腫瘤繼續長大；之后使用羅氏的PD-L1抗體Atezolizumab進行治療，1.9個月之后，CT顯示患者的肝轉移腫瘤增大了2.5倍，一個月之后患者由于各種并發癥死亡。 患者2：50歲，肺腺癌，基因檢測顯示MDM2擴增，伴隨KIF5B-RET融合，使用白紫化療無效，之后改用PD-1抗體Keytruda，用藥9天之后，患者的狀態急劇惡化，嚴重的乏力。醫生無奈，只能進行CT檢查，發現一個月之后患者的腫瘤增大了很多（原文的描述是：9天時間增大1.3倍）。 但是，這并不意味著只要有了MDM2擴增，就一定會導致腫瘤爆發性進展。比如，在脂肪肉瘤里面，MDM2擴增的比例幾乎高達100%，但是之前有研究報道脂肪肉瘤的患者使用PD-1抗體治療的有效率在11%左右（9位患者，2位有效，4位不進展），具體的數據我們之前也報道過，可以參考這里：魏則西之后，肉瘤免疫治療治療新進展 EGFR突變：魚與熊掌不可兼得 對于國內的肺腺癌患者來說，EGFR敏感突變的比例高達30%-40%，這些患者可以按照易瑞沙/特羅凱/凱美納-AZD9291的順序進行靶向治療，效果很不錯，副作用也不大。 但是，靶向藥終究會耐藥。那么，靶向藥耐藥之后，可不可以用PD-1抗體治療呢？ 如果可以的話，用靶向藥先控制幾年，再用PD-1抗體控制幾年，多好啊！ 理想很豐滿，現實很骨感。不少的臨床數據指向了一個讓人有些悲傷的現實：對于有EGFR突變的晚期肺癌患者來說，靶向藥耐藥之后，再使用PD-1抗體藥物，效果不好，甚至存在爆發進展的風險（EGFR耐藥后選擇PD-1？有效率低，還會爆發進展！）！ 2015年10月，權威的醫學雜志《新英格蘭醫學雜志》發表了PD-1抗體Opdivo針對非鱗非小細胞肺癌的大規模三期臨床數據，一共招募了582位患者，包括82位EGFR突變的肺癌患者。其中，44位接受PD-1抗體Opdivo治療（其中29位患者用過靶向藥），38位使用化療藥物多西他賽治，結果PD-1抗體Opdivo的效果和化療相比沒有差異，甚至效果還差一些。 PS：HR的結果大于1說明，多西他賽的效果更好些。 2017年1月，權威醫學雜志《柳葉刀》公布了羅氏的PD-L1抗體Atezolizumab（T藥）對比多西他賽用于晚期非小細胞肺癌的三期臨床數據，一共招募了1225位患者，其中有85位EGFR突變并且靶向藥耐藥的患者，42位接受PD-L1抗體治療，43位使用多西他賽。結果如下：PD-L1抗體Atezolizumab的效果和化療相比還差一些。 所以，EGFR耐藥之后，繼續使用PD-1抗體治療的效果跟化療差不多，并沒有任何的優勢。國內不少EGFR抑制劑耐藥的患者使用PD-1抗體治療，也沒見幾個有效的。 KRAS突變：還得看運氣 目前，關于KRAS突變和PD-1抗體有效率的關系的研究，主要集中在肺癌患者中。 2015年的權威臨床數據顯示：KRAS突變的肺癌患者使用PD-1抗體Opdivo的效果要比化療好。具體數據如下： 2017年的ASCO年會，研究人員分析了165位KRAS突變的肺癌患者使用PD-1/PD-L1抗體治療的效果，公布了更詳細的臨床數據： KRAS和STK11/LKB1都突變的患者，使用PD-1抗體的有效率只有9.1%。 KRAS和TP53都突變的患者，使用PD-1抗體的有效率高達33.3%。 KRAS突變，STK11/LKB1和TP53都不突變的患者，有效率21.3%。 所以，以上這些數據提示：對于肺癌患者來說，KRAS和STK11/LKB1都突變的患者使用PD-1抗體的效果可能不好；而其他KRAS突變的類型，療效還可以。 PTEN：缺失和突變，影響不一樣 一些臨床數據提示：PTEN基因缺失的患者，使用PD-1抗體有效率低，甚至直接導致耐藥。 2016年，科學家們通過研究39名使用PD-1抗體治療的惡黑患者發布了一個研究成果：PTEN缺失的患者使用PD-1抗體的有效率可能比較低。 簡單解釋一下這些圖：紅色的柱子代表十位PTEN缺失的腫瘤患者，PD-1抗體治療之后，6位患者腫瘤明顯增大；藍色的柱子代表PTEN表達正常的29位患者，PD-1抗體治療之后只有4位患者腫瘤明顯增大。 另外，我們還報道過一位平滑肌肉瘤的患者，用了PD-1抗體之后，全身的腫瘤都基本消失了，只有一處轉移瘤一直在長大，通過基因測序發現：這個轉移瘤的PTEN基因是缺失的（PD-1抗體+局部處理=腫瘤完全消失！）。 不過，請大家注意，這里的PTEN是缺失，指的是這個基因沒有了；有些患者的基因檢測結果可能提示會有PTEN突變，突變和缺失不是一回事，突變是指的這個基因還在，就是有些地方發生了改變。有很少的臨床數據提示：PTEN突變的患者，或許使用PD-1抗體的有效率更高一些（什么，PD-1抗體竟讓部分腫瘤爆發進展！）。 海得康發掘國際新藥動態，為國內患者提供全球已上市藥品的咨詢服務，如丙肝新藥印度吉三代、肝癌新藥印度多吉美、PD-1、PD-L1、肺癌AZD9291等，幫助國內患者選擇更新更有效的治療藥物和手段，更多藥品信息及購藥渠道，詳詢：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk m.jwxr.com.cn |
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