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EGFR基因突變及ALK基因融合在肺鱗癌中的突變頻率均較低。根據(jù)Lindeman等的EGFR基因突變/ALK基因融合檢測(cè)指南顯示，肺鱗癌中EGFR基因突變率在亞裔(8/168)和非亞裔(6/110)患者中均約為5%。Wang等報(bào)道肺鱗癌EGFR基因突變率為9.6%(38/396)。Joshi等報(bào)道肺鱗癌EGFR基因突變率為4.5%(29/639)。ALK基因融合在肺鱗癌中非常罕見(jiàn)，其突變率≤2.5%。

既往有關(guān)EGFR-TKI治療EGFR基因突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌以及ALK-TKI治療ALK基因融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)很少納入EGFR基因突變/ALK基因融合陽(yáng)性肺鱗癌患者(表1～2)。7項(xiàng)EGFR-TKI治療EGFR基因突變陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中EGFR基因突變肺鱗癌＜1%(15/1 642)，并且需要隨機(jī)分到TKI組合化療組(表1)。4項(xiàng)關(guān)于ALK-TKI治療ALK基因融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期/Ⅲ期臨床試驗(yàn)中納入的ALK基因融合肺鱗癌患者數(shù)僅0.1%(1/928)，見(jiàn)表2。由于納入的EGFR基因突變/ALK基因融合陽(yáng)性肺鱗癌患者例數(shù)很少，難以從既往有關(guān)EGFR-TKI和ALK-TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期/Ⅲ期臨床試驗(yàn)中明確EGFR-TKI/ALK-TKI在相應(yīng)驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性肺鱗癌患者中的療效。

6項(xiàng)研究回顧分析具有EGFR基因突變的肺鱗癌患者使用EGFR-TKI治療的效果，其中4項(xiàng)研究具有EGFR基因野生型對(duì)照組，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，見(jiàn)表3。這些研究選用的TKI均為一代EGFR-TKI藥物(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)。研究結(jié)果顯示，EGFR基因突變陽(yáng)性肺鱗癌組接受EGFR-TKI治療后，ORR為25.0%～31.8%，DCR為50.0%～81.8%，中位PFS為1.9～5.0個(gè)月;而EGFR基因野生型肺鱗癌組接受EGFR-TKI治療后，ORR為2.1%～9.1%，DCR為41.7%～51.6%，中位PFS為1.8～1.9個(gè)月，均較EGFR基因突變陽(yáng)性肺鱗癌組低。在有對(duì)照組的4項(xiàng)研究中，EGFR基因突變陽(yáng)性肺鱗癌組與EGFR基因野生型肺鱗癌組比較，接受EGFR-TKI治療的患者盡管中位PFS更長(zhǎng)，但僅有1項(xiàng)研究結(jié)果顯示兩組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，這可能是由于肺鱗癌EGFR基因突變率較低，臨床上難以獲得足夠的樣本量。這些研究?jī)H報(bào)道一代EGFR-TKI治療EGFR基因突變陽(yáng)性肺鱗癌的效果，二代EGFR-TKI阿法替尼已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期肺鱗癌的二線治療，但尚未見(jiàn)關(guān)于阿法替尼用于EGFR基因突變陽(yáng)性肺鱗癌的治療效果研究分析。EGFR-TKI在治療晚期EGFR基因突變陽(yáng)性/EGFR野生型肺鱗癌的療效需要更大規(guī)模的前瞻性臨床試驗(yàn)研究來(lái)證實(shí)。

ALK基因融合陽(yáng)性肺鱗癌患者罕見(jiàn)，ALK-TKI靶向治療ALK基因融合陽(yáng)性晚期肺鱗癌患者僅有少數(shù)個(gè)案報(bào)道。在檢索到的7項(xiàng)案例報(bào)道中，均為病理證實(shí)純鱗癌。5例(71.4%)為女性，6例(85.7%)無(wú)吸煙史，提示肺鱗癌中ALK基因融合陽(yáng)性患者主要為女性不吸煙患者。5例(71.4%)患者獲得部分緩解(PR)，1例(14.3%)疾病進(jìn)展(PD)，1例(14.3%)因不良反應(yīng)停藥無(wú)法評(píng)估療效。經(jīng)過(guò)Kaplan-Meier法計(jì)算這7例中位PFS為7.1個(gè)月(95%CI:5.41～8.79個(gè)月)，采用Log-rank統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，一線治療和二線治療亞組分析顯示風(fēng)險(xiǎn)比為0.548～735.6(P=0.157)。

多種機(jī)制引起EGFR-TKI治療EGFR基因突變陽(yáng)性肺鱗癌患者的耐藥。肺鱗癌具有較高的基因組多樣性和復(fù)雜性，在肺鱗癌中，平均每個(gè)腫瘤具有360個(gè)外顯子突變、165個(gè)基因重排和323片段基因拷貝數(shù)變異;約50%的肺鱗癌患者同時(shí)伴有多個(gè)基因突變，其中69%來(lái)自PI3K/RTK/RAS信號(hào)通路，這些突變可能影響EGFR-TKI治療效果。除了一些已經(jīng)揭示的EGFR-TKI耐藥機(jī)制包括EGFRT790突變、c-MET擴(kuò)增、KRAS突變、表皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)型為小細(xì)胞肺癌等。Wang等通過(guò)體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)確認(rèn)EGFR突變陽(yáng)性肺鱗癌與EGFR突變陽(yáng)性肺腺癌比較，對(duì)厄洛替尼治療更具耐藥性。該研究揭示，在EGFR突變肺鱗癌中，使用骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP2)或BMP4激活BMP-BMPR-Smad1/5-p70S6K通路，可引起EGFR突變肺鱗癌對(duì)厄洛替尼的耐藥，而聯(lián)合BMPR通路抑制劑如BMPR/PI3K/mTOR等靶點(diǎn)可克服耐藥的機(jī)制。然而，目前尚無(wú)關(guān)于ALK-TKI治療ALK基因融合陽(yáng)性肺鱗癌患者耐藥機(jī)制的報(bào)道。

由于EGFR基因突變/ALK基因融合在肺鱗癌中的突變率極低，使得相應(yīng)的靶向藥物治療的大規(guī)模臨床試驗(yàn)變得非常困難。既往一些文獻(xiàn)報(bào)道和分析靶向治療EGFR基因及ALK基因狀態(tài)不加選擇的肺鱗癌患者的結(jié)果，未能說(shuō)明靶向治療的效果與肺鱗癌患者EGFR基因突變/ALK基因狀態(tài)的關(guān)系。本文綜述靶向治療EGFR突變/ALK基因融合陽(yáng)性肺鱗癌的進(jìn)展。與EGFR基因野生型患者比較，EGFR-TKI治療EGFR基因突變陽(yáng)性肺鱗癌患者具有更高的客觀緩解率、疾病控制率，并且可能延長(zhǎng)PFS。在7項(xiàng)個(gè)案報(bào)道的經(jīng)病理明確為ALK基因融合純鱗癌患者中，ALK-TKI治療具有很高的疾病緩解率和疾病控制率，中位PFS達(dá)到7.1個(gè)月，結(jié)果令人意外。這提示ALK-TKI靶向治療ALK基因融合陽(yáng)性肺鱗癌的效果可能與其治療ALK基因融合肺腺癌的效果相近。然而，限于樣本量太小及發(fā)表偏倚等原因，尚不能完全肯定ALK-TKI靶向治療ALK基因融合肺鱗癌患者能達(dá)到較好的效果。

EGFR-TKI靶向治療EGFR基因突變陽(yáng)性肺鱗癌可能比EGFR-TKI治療EGFR基因野生型肺鱗癌具有更好的療效。對(duì)于EGFR基因突變陽(yáng)性肺鱗癌患者，與化療比較，EGFR-TKI可能有更好的療效和安全性。目前，EGFR-TKI被推薦用于晚期肺鱗癌的二線治療。新的EGFR-TKI治療EGFR基因突變陽(yáng)性肺鱗癌的臨床試驗(yàn)可能能夠進(jìn)一步揭示EGFR-TKI治療EGFR基因突變陽(yáng)性肺鱗癌的療效。在ALK基因融合陽(yáng)性肺鱗癌患者中，ALK-TKI顯示較好的療效，由于樣本量所限，針對(duì)ALK基因融合陽(yáng)性肺鱗癌患者的ALK-TKI治療效果尚需進(jìn)一步的研究證實(shí)。